La
inmunidad innata comprende barreras físicas y anatómicas
La
piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario.
La
integridad de estas barreras naturales impone un impedimento a la
penetración de los microorganismos.
Esta
actividad no es pasiva.
Las
propias células epiteliales expresan receptores
capaces de reconocer los microorganismos y sus productos.
Este
reconocimiento induce la producción de un conjunto de productos antimicrobianos
y mediadores inflamatorios, responsables de la respuesta inmunitaria en la piel
y las mucosas, en su fase más temprana.
Si
la acción protectora mediada por el
epitelio es superada, se establece en el organismo un foco infeccioso primario.
Para
erradicarlo se pondrán en marcha
mecanismos adicionales en los que participaran diferentes tipos celulares y
mediadores humorales, propios de la inmunidad innata.
Células que median la inmunidad
innata
|
granulocitos neutrofilos , eosinofilos , y basofilos
|
Mastocitos
|
|
Células natural killer(NK)
|
Células NKT
|
|
Monocitos
|
Macrófagos
|
|
Células dendríticas convencionales
|
Células epiteliales
|
|
Células dendríticas plasmocitoides
|
Células endoteliales
|
|
Células parenquimatosas
|
|
Factores humorales que median la
inmunidad innata
- Citocinas y quimiocinas
- Sistema del complemento
- Proteínas del complemento
- Proteínas de fase aguda
- Receptores de reconocimiento de patrones (RRP) solubles
La
estrategia de la inmunidad innata se basa en utilizar los receptores del
reconocimiento de patrones (RRP), que se ocupan de reconocer estructuras
presentes en los microorganismos, denominados genericamente patrones moleculares asociados con patógenos
(PAMP
Para
combatir bacterias capsuladas polisacárido de superficie, recurrirá a neutróilos
y a sistema complemento
Frente
a infecciones virales recurrirá a interferones tipo I, células NK, y células
dendríticas plasmocitoides.
La
inmunidad innata tiende a desarrollar un proceso inflamatorio en el ámbito
local de la infección. El objetivo es reclutar, en el sitio de lesión,
elementos humorales y celulares de la
inmunidad para erradicar rápidamente el agente infeccioso.
Contribuyen
múltiples tipos celulares presentes o reclutados en el foco infeccioso:
Neutróilos,
eosinóilos, macróagos, células dendríticas, células NK, células NKT, Linfocitos
T gamma delta, mastocitos, células epiteliales y células endoteliales. Estos
diferentes tipos celulares producirán citocinas y quimiocinas inflamatorias
.citocinas IL1, IL6, TNF ALFA, IL12, IL18, IL17, IL17 e IL23
Quimiocinas inflamatorios
Interactuación
inmunidad innata con inmunidad adaptativa para erradicar el proceso infeccioso.
Células
dendríticas papel central. Reconocen al
patógeno en el propio tejido infectado, e inducen en los órganos linfáticos
secundarios, la activación de los linfocitos TCD4+ vírgenes naive y su
diferenciación en perfiles particulares (TH1, TH2, TH foliculares, TH17, y T
reguladores), aptos para combatir la infección en curso
La
respuesta inmune adaptativa se inicia con la migración de las células dendríticas,
que han capturado antigenos microbianos
en el foco infeccioso, a los órganos linfoides secundarios. Allí los clones B y
T capaces de reconocer los antigenos se activaran, expandirán y diferenciaran a
células efectoras de la respuesta inmunitaria adaptativa.--------------------
Barreras
naturales: la piel
La
piel y los epitelios que recubren los aparatos respiratorio, digestivo y
genitourinario representan la primera línea de defensa frente a los
microorganismos comensales y patógenos.
La mayoría de los procesos infecciosos se
establecen a través de las mucosas y no de la piel. Eficacia de la piel como
barrera antiinfecciosa, enorme superficie de las mucosas, aproximadamente 200
veces mayor que la correspondiente a la piel
Propiedades
de la piel.
La continuidad de piel barrera protectora contra agentes infecciosos
-quemaduras de piel causan infecciones y muerte
La
descamación de las capas superficiales de la piel inhiben la colonización de gérmenes
patógenos; sequedad relativa de la piel, su acidez manto acido, PH 5 a 6 y la flora microbiana cutánea
normal contribuyen también a evitar la colonización microbiana
Células
de langerhans, que representan el tipo preponderante de células dendríticas presente en la epidermis,
melanocitos y células T, principalmente células TCD8+.
Dermis
vascularizada mediadores humorales; sistema complemento producido en el hígado
y por tipos celulares de la piel como queratinocitos
Proteínas
de fase aguda producidas en hígado
Anticuerpos
IGG producidos por plasmocitos ubicados en la medula ósea.
La
inmunidad de la dermis involucra la participación de distintos tipos celulares
Fibroblastos:
células residentes que sintetizan los componentes de la matriz extracelular. Al
activarse, producen citocinas (IL1 e IL6) Y quimiocinas (IL8 y la quimiocina
atrayente de monocitos denominada MCP1)
Mastocitos:
células residentes que promueven el desarrollo de reacciones inflamatorias a través
de la liberación de mediadores biológicos
(histamina, leucotrienos, citocinas y quimiocinas
Neutrofilos:
se reclutan rápidamente en el foco
infeccioso y cumplen un papel crítico en la respuesta inmune innata frente a
bacterias y hongos
Eosinófilos:
son reclutados en el transcurso de procesos alérgicos y en respuesta a ciertas
infecciones parasitarias.
Células
dendríticas: células residentes que capturan el antígeno en el foco infeccioso
y median la activación de linfocitos t vírgenes
en los órganos linfoides secundarios, poniendo en marcha la inmunidad
adaptativa.
Células
dendríticas plasmocitoides: poco frecuentes en condiciones normales en la piel.
Se acumulan en la piel de pacientes con enfermedades autoinmunes (psoriasis y
lupus eritematoso sistémico) presentan capacidad para producir interferón de
tipo 1, mediando potente acción
antiviral y potenciando los mecanismos efectores de daño tisural asociados a
autoinmunidad
Células
TH1: se acumulan localmente en respuesta a procesos infecciosos o autoinmunes.
Son células TCD4+ que a través de la producción de las citocinas IL2, TNF ALFA
e interferón gamma, desarrollan una acción proinflamatoria que tiene como
blanco diana el macrófago.
Células
TH2: se acumulan localmente en respuesta al desarrollo de fenómenos alérgicos y
a ciertas infecciones parasitarias. Son células tcd4+ que a través de la producción de las citocinas IL4, IL5, IL6,
IL9 e IL13, median una respuesta de
anticuerpos IGE, los eosinofilos y los mastocitos.
Células
TH17: se acumulan localmente en respuesta a procesos infecciosos o autoinmunes.
Son células TCD4+ que a través de la secreción
de citocinas IL17A e IL22, favorecen la infiltración
local y la activación de neutrofilos. Papel central en la respuesta inmunitaria
antibacteriana y antimicotica. Ambas citocinas favorecen la producción de péptidos
antimicrobianos por parte de los queratinocitos
Células
NK: se acumulan en respuesta a infecciones virales. Al activarse, mediante la destrucción
de células infectadas por virus. Son
importantes productores de interferón –gamma
Macrófagos:
células residentes que median una acción microbicida y que secretan citocinas y
quimiocinas.
Células
T gamma-delta: células T no convencionales que expresan como receptor antigénico
el heterodimero gamma-delta, en lugar del heterodimero alfa-beta.
Células
NKT: comparten marcadores propios de células NK Y células T. Su función en la
respuesta inmunitaria en la piel (esta en estudio) fabrican interferón gamma e
IL4
El
reconocimiento de los PAMP por parte de los queratinocitos depende de los TLR. Los
queratinocitos expresan diferentes TLR.
TLR1
, TLR2 , TLR3 , TLR4 , TLR5 , TLR6 ,
TLR7 , TLR9 , los cuales median el reconocimiento de diferentes PAMP
(patrones moleculares asociados con patógenos)
, como LPS , peptidoglucano , flagelina , y ácidos nucleicos microbianos
Los
queratinocitos expresan una segunda familia de RRP (receptores de
reconocimiento de patrones) los NLR.
Esta
familia de receptores reconoce los PAMP y los DAMP (danger –associated
molecular pattern).entre los DAMP mejor caracterizados se encuentran: ATP,
cristales de acido úrico, proteínas de shock térmico y fibrina. En relación con
la piel ciertos tóxicos y agentes irritantes, y radiación UV, pueden
actuar como DAMP o inducir la liberación
de DAMP y activar las respuestas inflamatorias.
La
activación de RRP (receptores de reconocimiento de patrones) y la activación de receptores para citocinas y quimiocinas. Entre
las citocinas se destacan aquellas que
median una acción proinflamatoria: IL1, IL6,
TNF
ALFA, e IL18. Entre las quimiocinas, CXCL1 e ILCXCL8 (IL8) son las encargadas
de reclutar neutrofilos al foco infeccioso y CXCL9, CXCL10, Y CXCL11
inducen el reclutamiento local de las
células T efectoras.
Los
queratinocitos producen la quimiocina CCL27, encargada de reclutar
localmente las células T de memoria que
expresan el receptor de quimiocinas CCR10. Estas células T de memoria
garantizaran en el futuro una rápida respuesta frente a reinfecciones por el
mismo patógeno.
Los
queratinocitos activados producen quimiocinas y citocinas y peptidos
antimicrobianos como las beta defensinas y las catelicidinas. Estos peptidos
inducen alteraciones irreversibles en las membranas de bacterias, hongos y
virus con envoltura.
Presentan
propiedades comunes, son fuertemente cationicos y contienen secuencias de
aminoacidos hidrófobos.
Estas
secuencias les permiten interactuar con las membranas de los microorganismos e
inducir su destrucción
Frente
a procesos infecciosos o agentes irritantes o radiación UV, los queratinocitos actúan
como instigadores primarios de los procesos inflamatorios locales en la piel.
La
capacidad inflamatoria de los queratinocitos
aspecto central de la respuesta inmunitaria. Involucra leucocitos +
componentes celulares propios de los diferentes tejidos.
Patologías
inflamatorias crónicas de la piel:
Dermatitis
alérgica de contacto, dermatitis atopica y la psoriasis, los queratinocitos
muestran una producción exagerada de citocinas proinflamatoria. Un segundo
aspecto de la respuesta inmunitaria: cuando se manifiesta de modo inadecuado
ocasionan patologías inflamatorias o autoinmunes.
Células
dendríticas en la inmunidad de la piel:
Las
células dendríticas son células de la inmunidad innata que cumplen un papel en
la inmunidad adaptativa por su capacidad de activar los linfocitos t vírgenes y
orientar el curso de la inmunidad adaptativa
Las
células de langerhans en la epidermis.
En la dermis diferentes poblaciones de células
dendríticas .todas son células dendríticas
inmaduras. En piel, aparatos respiratorio, digestivo, y genitourinario, formando un entramado celular
que facilita la detección de los microorganismos y sus productos. En la piel,
las células dendríticas interactúan con los queratinocitos a través de uniones
estables mediadas por la molécula e-cadherina, expresadas por ambos tipos
celulares.
Las
células dendríticas inmaduras presentan 3 propiedades
A)
alta capacidad endociticas,
B)
alta capacidad de procesamiento antigénico,
C)
baja capacidad de presentar antigeno a los linfocitos T vírgenes, ya que
expresan bajos niveles de moléculas de
clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) y baja expresión de moléculas coestimuladoras (CD80) Y (CD86).
Se
induce la maduración de las células dendríticas y su acceso a los ganglios linfáticos
drenantes del sitio de infección, donde activaran a los linfocitos T vírgenes
Las
células dendríticas inmaduras expresan RRP (receptores de reconocimiento de
patrones) pertenecientes a 5 familias, y además, numerosos receptores para
quimiocinas y citocinas. Estos receptores median la activación de las células dendríticas
e inducen un cambio en su fisiología. Cambios denominados maduración de las células dendríticas
El proceso de maduración representa ser crucial
en la fisiología de las células dendríticas ya que les permite transformarse en células efectoras para
presentar el antigeno y activar los linfocitos t vírgenes, induciendo su expansión
clonal su diferenciación en perfiles
efectores particulares
La
maduración de las células dendríticas se asocian con eventos que ocurren en
forma coordinada
1)
disminución de la expresión de E-cadherina e incremento de la expresión del
receptor de quimiocina CCR7 , receptor que dirige la migración de las células dendríticas
a los ganglios linfáticos , orientada por la migración por la producción de sus
ligandos , las quimiocinas CCL19 Y CCL21
2)
inhibición de la capacidad endocitica, restringiendo el perfil de antigenos POR
SER PRESENTADOS A ‘LOS LINFOCITOS T, a aquellos encontrados en los tejidos periféricos
3)
incremento de la expresión de las moléculas de clases I Y II del
CMH
4)
incremento de la expresión DE LAS MOLECULAS CD40, CD80, y CD86
5) producción de novo de un conjunto
particular de citocinas que definirá el
perfil en el cual se diferenciara el
linfocito TCD4+ recientemente activado
La
transición de célula dendrítica inmadura a madura puede ser activada por
diferentes estímulos.
El
reconocimiento de PAMP por los RRP expresados por las células dendríticas
inmaduras representa la vía de mayor impacto fisiológico.
CELULAS DENDRITICAS INMADURAS
Ubicación
tejidos perifericos
Capacidad
endocitica alta
Capacidad
de procesamiento alta
Moleculas
coestimuladoras y de clase I Y
II del CMH EXPRESION BAJA
Capacidad
de presentar antigenos a linfocitos t NAIVE baja
Expresión
de CCR7 baja
CELULAS DENDRITICAS MADURAS
Ubicación
órganos linfáticos secundarios
Capacidad
endocitica baja
Capacidad
de procesamiento baja
Moléculas
coestimuladoras y de clase I Y II del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresión alta
Capacidad
de presentar antigenos a linfocitos T naive alta
Expresión
de CCR7 alta.
CICLO DE VIDA DE LAS CELULAS
DENDRITICAS
Transcurre
a través de diferentes etapas
A)
Las células dendríticas se originan a través de precursores
hematopoyeticos pluripotenciales presentes en la medula ósea que darán lugar a
precursores inmediatos de las células dendríticas que alcanzan la circulación
entre estos precursores inmediatos se destacan los monocitos
B)
Precursores de celulas dendriticas y celulas dendriticas
procedentes de la circulacion se extravasan en la piel y las mucosas , donde conforman una extensa e intrincada
red celular
C)
Al activarse en respuesta a un proceso infeccioso , las
celulas dendriticas migran a los gangios linfaticos drenantes del sitio de infeccion y completan su proceso
madurativo
D)
Ya en el ganglio linfático las células dendríticas maduras
activan los linfocitos t vírgenes e inducen su expansión clonal y su
diferenciación en distintos perfiles efectores
CICLO
DE VIDA DE LAS CÉLULAS AUTOINMUNES
Las células dendríticas inmaduras
endocitan y procesan los antigenos en piel y
mucosas
Al activarse, las células dendríticas
migran vía aferentes linfáticos, a los ganglios linfáticos regionales
Ya como células dendríticas maduras,
presentan el antigeno a los linfocitos TCD4+
y CD8+ en los ganglios linfáticos
regionales
Medula ósea precursores de células dendríticas
Piel y mucosas diferenciación de los
monocitos extravasados a macrófagos o células dendríticas inmaduras
Sangre monocitos y otros precursores
de células de dendríticas en circulación
Venulas de endotelio alto ganglios linfáticos
linfocitos vírgenes presentación antigenica a linfocitos
CELULAS
T EN LA PIEL
Dermis; células T tanto CD4+ como CD8+.
Células T de memoria expresión de CLA (antigeno cutáneo linfocitario) y el
receptor de citocinas CCR10, receptor
que media la infiltración de linfocitos T de memoria a la piel, en respuesta a
la producción local de la quimiocina CCL27. En respuesta a procesos infecciosos
o inflamatorios, diferentes poblaciones de células T efectoras serán recutadas
en la piel, desde la sangre. Estas células efectoras expresan también CLA y
CCR10 .la funcionalidad de las células T
efectoras y las células T de memoria pertenece a la inmunidad adaptativa
BARRERAS
NATURALES
Mucosas 400 m2 superficie expuesta
colonizable.
Las mucosas lindan con
microorganismos que colonizan los tejidos subyacentes. Mecanismos
microbioestaticos y microbicidas propias inmunidad estática y inmunidad
adaptativa.
Producción de anticuerpos en las
mucosas
La continuidad del epitelio es una
primera barrera frente a los agentes infecciosos.
En la cavidad bucal, faringe,
esófago, uretra, vagina, los epitelios son estratificados. La mucosa intestinal
esta cubierta por un epitelio simple, mientras que en las vías aéreas el
epitelio es simple o estratificado, de acuerdo a la región
El epitelio intestinal se compone de
una única capa de células epiteliales cilíndricas, que separan el medio interno
del contenido de la luz, densamente poblado por microorganismos. Flora comensal
y protegen al organismo de infecciones por microorganismos patógenos.
2 mecanismos: la competencia por los
nutrientes con los microorganismos patógenos y la activación de mecanismos
patógenos y la activación de mecanismo inmunitarios que favorecen a los
gérmenes comensales contra los
patógenos.
La continuidad del epitelio es una barrera frente a los microorganismos
presentes en la luz intestinal
Esta continuidad involucra diferentes
tipos de uniones establecidas entre las células epiteliales adyacentes. Uniones
establecidas entre los enterocitos. Microvellocidades. Unión estrecha : ,
claudina , zo1 , f-actina, ocludina , miosina , mlck , union adherente : e-cadherina , alfa
catenina , beta catenina
Desmosoma: queratina, desmoglenina, desmocolina,
desmoplaquenina
Uniones estrechas, uniones adherentes
y desmosomas.
PROPIEDADES
DE LAS UNIONES ESTABLECIDAS ENTRE LOS ENTEROCITOS
Las uniones estrechas o zona ocludens
se ubican en las porcones cercanas a la cara apical del epitelio.
Establecen uniones fuertes y estrechas entre células
contiguas e imponen un límite a la difusión de las sustancias presentes en la
luz.
Las uniones estrechas están formadas
por la proteína ocludina y por una familia de moléculas que agrupa a las
claudinas. El dominio intracelular de estas moléculas interactúa con proteínas ZO, formando un entramado que involucra al
propio citoesqueleto celular. Las uniones estrechas se
extienden a lo largo de todo el perímetro lateral de la célula, a modo
de cinturón, y son los responsables de la polaridad del enterocito, al
restringir el movimiento de proteínas entre la superficie apical y el área basolateral.
Las uniones adherentes o zonula
adherens se sitúan próximas y basales respecto de las uniones estrechas. Las moléculas
de E-cadherina se ocupan, a través de sus dominios extracelulares, de mediar
estas uniones. Sus dominios intracelulares interactúan con los filamentos de
actina del citoesqueleto a través de proteínas denominadas cateninas. Los
desmosomas o macula adherens establecen conexiones entre células vecinas, a
modo de remaches. Estas uniones involucran moléculas pertenecientes a la familia de las cadherinas, como desmogleina y desmocolina,
cuyos dominios intracelulares interactúan con los filamentos intermedios de
queratina.
El complejo sistema de uniones
establecido entre enterocitos
adyacentes garantiza la continuidad del
epitelio y su funcionalidad como barrera frente a los microorganismos y moléculas
presentes en la luz intestinal. La
permeabilidad selectiva que imponen estas uniones se modifica en el transcurso
de fenómenos inflamatorios merced a la acción de citocinas inflamatorias, como
el TNF-alfa y el interferón gamma, que incrementan su permeabilidad
Secreciones mucosas producidas por el
epitelio. Liquido viscoso el moco, glucoproteinas de alto peso molecular
denominados mucinas. Moco gel visco elástico formado por mucinas secretadas por
las células epiteliales .las células de goblet producen mucina en el epitelio
intestinal.
Propiedades adhesivas y elásticas del
moco
El moco cumple un papel en la protección antimicrobia
Las mucinas son proteínas cubiertas
por una rica variedad de oligosacaridos. 8 genes para mucinas (MUC1 A
MUC8) y centenares de oligosacaridos diferentes
Moco, permeabilidad selectiva,
permite el paso de nutrientes, gases y productos metabólicos y excluye a patógenos y toxinas microbianas. Alta
tasa de recambio barre los microbios depositados en el.
Los cilios del aparato respiratorio
barren el moco pulmonar hacia la faringe
y dirigen el material atrapado hacia el estomago
Acidez gástrica papel critico
Movimiento peristáltico intestinal
El epitelio intestinal se renueva
cada 5 días
Protección frente a la flora comensal
Patógenos mucinasas o factores de adherencia,
colonización, invasión, capacidad patogénica.
La capacidad de acceder a la
superficie apical del epitelio y transgredir la continuidad epitelial es una característica
que diferencia los patógenos de los comensales.
Enterocitos tiene una cubierta
glucocalix mucina barrera complementaria
Peptidos antimicrobianos producidos
por el epitelio.
Sustancias microbicidas, celulas de
paneth en la base de las criptas producen peptidos antimicrobianos en la mucosa
intestinal
Producción incrementada responde a
estimulación de los TLR expresados por el propio epitelio en respuesta a (PAMP)
patrones moleculares asociados con patógenos expresados o liberados por
los microorganismos infectantes y a la acción estimuladora mediada por
citocinas inflamatorias
Los peptidos antimicrobianos
comprenden las defensinas y las catelicidinas .se encuentran en las secreciones
mucosas
Lisozima y la lactoferrina producida
por los enterocitos
Lactoferrina inmunomoduladora:
estimula la actividad antimicrobiana de neutrofilos y macrófagos y promueve la activación
de células NK
Mecanismos que evitan el acceso de
las bacterias a la superficie apical del epitelio. Acción ejercida por las mucinas,
las proteínas antimicrobianas y la ig a secretoria con el fin de impedir el
acceso de las bacterias a la superficie luminal del enterocito.
Capa externa de moco bacterias
Capa interna de moco mucinas, transitosis,
IgAS secretoras, proteínas antimicrobianas
Enterocitos, célula de globet
Lamina propia plasmocito secretor de IGA
Acción protectora mediada por las mucinas,
los peptidos o proteínas antimicrobianas, y la IgAS secretora
(de la inmunidad adaptativa)
Frente a una agresión infecciosa las células
epiteliales producirán citocinas y quimiocinas
Quimiocina CXCL8 (IL8) media la atracción
masiva de los neutrofilos al sitio de infección. Los neutrofilos fagocitan y
destruyen las bacterias que atravesaron la barrera epitelial extravasándose además
a la luz intestinal, donde combaten a los microbios que intentan colonizar el epitelio
Una segunda línea de protección es mediada por los macrófagos que pueblan la lámina
propia.
Macrófagos con alta capacidad fagocítica y microbicida destrucción de microorganismos que superaron
la barrera epitelial.
Estos macrófagos tienen limitada
capacidad de producir citocinas y quimiocinas inflamatorias .muestran una gran
capacidad para producir factores de crecimiento que contribuyen a la rápida restauración
del epitelio lesionado
Los enterocitos, al activarse,
producen citocinas IL1, IL6, GM-SFC, IL7
e IL15.
IL1 e IL6 favorecen el desarrollo de
la respuesta inflamatoria local.
Estas citocinas activan a las células endoteliales y
favorecen la extravasación de
leucocitos al sitio de lesión.
Estimulan a los neutrofilos y macrófagos y promueven su capacidad fagocítica y microbicida
- activan a los mastocitos, induciendo la secreción de histamina, leucotrienos,
quimiocinas y citocinas inflamatorias. GM-CSF, también contribuye a respuesta
inflamatoria local, por su capacidad de prolongar la supervivencia de los neutrofilos,
eosinofilos, monocitos y macrófagos, presentes en el sitio de lesión.
Las IL7 e IL15, promueven la
supervivencia y la funcionalidad de las
diferentes subpoblaciones de células T que pueblan las mucosas.
Activación de las células epiteliales:
un fenómeno regulado .barrera no pasiva. Activa con producción de peptidos antimicrobianos,
citocinas y quimiocinas encargado de la respuesta inmunitaria local.
El epitelio intestinal debe ser permeable para la absorción de nutrientes,
agua e intercambio de electrolitos
Debe constituir una barrera contra
bacterias
Debe diferenciar la flora comensal de los microorganismos patógenos
No debe activar respuestas inflamatorias.
Peligro de condición inflamatoria crónica y patologías inflamatorias
intestinales como en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn
Frente a los patógenos el propio
epitelio puede poner en marcha una poderosa respuesta inflamatoria, a fin de
erradicar de manera eficaz y rápida los
microorganismos patógenos invasores
Las células epiteliales pueden activarse
mediante el reconocimiento de PAMP (patrones
moleculares asociados con patógenos), por RRP (receptores de reconocimiento de
patrones) o el reconocimiento de
quimiocinas y citocinas, liberadas en forma autocrina o paracrina. En el inicio del proceso infeccioso, la activación
de RRP expresados por el epitelio cumple
un papel en el control del proceso infeccioso naciente.
La cara apical del epitelio
intestinal se encuentra expuesta a una
alta densidad de PAMP, originados en la profusa flora comensal que puebla la
luz intestinal
Tlr familia de receptores
Epitelio intestinal expresa: TLR1, TLR2,
TLR3, TLR4, TLR5, TLR8, TLR9
EL patrón de expresión y
funcionalidad de los TLR en el enterocito muestra 3 caracteristas particulares:
A)
TLR TOLL LIKE RECEPTOR activación de macrófagos y
células dendríticas. la expresión
de los TLR es baja en condiciones basales (ausencia de infección), pero se
modula por acción de las citocinas.
Las citocinas inflamatorias, como TNF-alfa e interferón-gamma,
incrementan la expresión de TLR4, mientras que otras citocinas, como IL4 e IL13,
la disminuyen.
B)
algunos, como los TLR3, TLR4, TLR5, muestran un perfil de expresión
polarizado. se expresan en la superficie basolateral del enterocito, pero no en
la membrana apical .el acceso de PAMP a estos TLR se encuentra en situación de compromiso de la continuidad
de la barrera epitelial.
C)
la funcionalidad de TLR
muestra un perfil polarizado. la activación de TLR9 por estímulos ofertados
desde la superficie basolateral pero no desde la superficie apical , da lugar a la activación de las respuestas
pro inflamatorias , como la producción de IL8
En resumen, la baja expresión de TLR
en el epitelio intestinal, sumadas a una expresión polarizada garantiza que en
ausencia de procesos infecciosos, los
PAMP que superan las barreras que imponen las secreciones mucosas no activen respuestas inflamatorias contra la
mucosa intestinal.
Por el contrario, frente a un
proceso infeccioso, el acceso de
microorganismos o PAMP a la superficie
basolateral del epitelio, sumado a
citocinas inflamatorias producidas localmente, permitirá a los TLR expresados
por la célula epitelial captar el proceso infeccioso naciente y responder a la agresión microbiana.
RECEPTORES
EXPRESADOS POR CELULAS DE LA INMUNIDAD INNATA
Introducción
Numero limitado de receptores
especificidad limitada en el genoma estos receptores reconocen estructuras
moleculares denominadas PAMP, (patrones moleculares asociados con patógenos)
1) están en los microorganismos pero
no en sus huéspedes
2) son esenciales para la
supervivencia o patogenecidad de los
microorganismos
3) muchos PAMP son compartidos por
microorganismos diferentes
Estructuralmente los PAMP pueden ser lípidos,
hidratos de carbono, proteínas, lipoproteínas, glucoproteinas o ácidos nucleicos microbianos
Los receptores encargados de
reconocer a los PAMP se denominan receptores de reconocimiento de patrones (RRP).
Pueden ser clasificados en 5 familias
1.
Los receptores de tipo TOLL (peaje),
(TOLL like receptor) (TLR)
2. Receptores de tipo NOD (nucleotide- binding and
oligomerization domain nod like receptors , NLR
3.
Los receptores de
tipo RIG- I(RIG LIKE RECEPTORS , RLR)
4.
Los receptores de lectina de tipo C (CLR) y
5.
Los receptores depuradores
Los RRP son la
herramienta central de las células de la inmunidad innata para reconocer a los
microorganismos y sus productos
Ciertos RRP reconocen
PAMP y también señales indicativas de daño o apremio tisular, denominados DAMP (danger-associated
molecular pattern)
Los DAMP: ATP, proteínas
de shock térmico, cristales de urato monosodico
y el péptido beta amiloide.
El reconocimiento de DAMP
por parte de RRP reconoce la presencia de un proceso infeccioso,
microorganismos y sus productos y los
efectos lesivos inducidos por el microorganismo infectante sobre los tejidos
del huésped. Permite a las células de la inmunidad innata reconocer la
presencia de daño tisular asociado con fenómenos inflamatorios de origen no
microbiano.
RRP no se hallan
restringidos a los leucocitos. La piel y las mucosas, sus células
epiteliales expresan RRP. Activan una
respuesta en la fase más temprana del proceso infeccioso. Las células
parenquimatosas de los diferentes tejidos expresan RRP. Los RRP están en células
de la inmunidad innata y también en los
linfocitos B Y T
TIPO CELULAS
INVOLUCRADO
Conjunto particular de
receptores activado
Familias de receptores
expresadas por las células de la inmunidad innata:
Familias de RRP
Receptores para peptidos
formilados bacterianos (RFP)
Receptores para el
fragmento Fc de las inmunoglobulinas (RFc)
Receptores para
citocinas y quimiocinas
Receptores para
componentes activados del sistema del complemento (CR)
Diferentes respuestas celulares que pueden
activarse mediante estos receptores:
Activación de células de
la inmunidad innata:
a)
receptores lectina tipo C
B) NSR receptores scavenger ABCDE : receptores de
reconocimiento
C) NLR receptores tipo NOD de patrones
D) TLR receptores tipo TOLL
E) RLR receptores tipo RIG-1
Cr receptores para
complemento
Receptores de citocinas
Receptores de
quimiocinas
RPF receptores para
peptidos formilados
RPc receptores
para el fragmento Fc de Ig
Producción de citocinas
y quimiocinas
Citotoxicidad
Quimiotaxis
Fagocitosis
Producción de IRO
intermediarios reactivos del oxigeno
Liberación de enzimas
Producción de lípidos
bioactivos.
Receptores de
reconocimiento de patrones
Receptores de tipo TOLL
( peaje) familia compuesta por 10 receptores que representan un dominio
extracelular encargado del reconocimiento de ligandos y un dominio intracelular
que tiene la funcion de la transducción de señales en el interior celular.
Mediar interacciones proteína
– proteína. La activación de tlr4 por
las lipopolisacaridos papel en la inmunidad frente a las bacterias GRAM - y en
la inducción del shock septico
PAMP reconocidos por los
diferentes TLR
BACTERIAS
|
LPS
bacterias GRAM negativas
|
TLR4
|
|
Diacil–lipopeptidos micoplasma
|
TLR2/6
|
|
Triacil-lipopeptido micobacterias
|
TLR2/1
|
|
Acido lipoteico estreptococo grupo B
|
TLR2/6
|
|
Peptidoglucano bacterias GRAM+
|
TLR2
|
|
Porinas neisseria
|
TLR2
|
|
Lipoarabinomanano micobacterias
|
TLR2
|
|
Flagelina bacterias flageladas
|
TLR5
|
|
DNACpG bacterias
|
TLR9
|
HONGOS
|
Zimosans cerevisiae
|
TLR2/6
|
|
Fosfolipomanano candida albicans
|
TLR2
|
|
Manano candida albicans
|
TLR4
|
|
Glucuronoxilomanano C. Neoformans
|
TLR2 Y
TLR4
|
PARASITOS
|
Mucina anclada por GPI tripanosoma
|
TLR2
|
|
Glucoinositol fosfolipidos tripanosoma
|
TLR4
|
VIRUS
|
CpG DNA VIRUS
|
TLR9
|
|
RNA de doble cadena
VIRUS
|
TLR3
|
|
RNA de cadena simple VIRUS DE RNA
|
TLR7 Y
TLR8
|
|
Proteina F VIRUS
S . Respiratorio
|
TLR4
|
|
Hemaglutinina VIRUS DE LA RUBEOLA
|
TLR2
|
Estructura de receptores tipo TOLL
(peaje) N-terminal LRR dominio extracelular región transmenbrana dominio
citosolico dominio TIR . El dominio extracelular contiene motivos repetitivos
llamados LRR , la región transmembrana y el dominio citosolico encargado de la señalización
denominado TIR
LRR LEUCINE RICH REPEATS
DOMINIO TIR TOLL/IL1 RECEPTOR
LPS BINDING PROTEIN , LPB
Moléculas correceptoras MD-2 mieloid
differetation factor y CD14 activación de TLR4 por LPS inmunidad
frente a bacterias GRAM negativas y en la inducción séptico
MALP MACROPHAGE ACTIVATING
LIPOPEPTIDE 2
HAY MAS RECEPTORES
BASE
BIBLIOGRAFICA FAINBOIM INMUNOLOGIA 6ª EDICION
