ACOMPAÑADO DE BAJOS NIVELES PLASMATICOS DE
IGG , IGA , IGE.
PROCESOS DE CAMBIOS DE ISOTIPO
(switch) ( CSR ) e
HIPERMUTACION SOMATICA ( HMS ) EN LAS
REGIONES VARIABLES DE LOS GENES DE LAS INMUNOGLOBULINAS .
CONGLOMERADO DE ENTIDADES
DEFINIDAS COMO DEFECTOS DE CSR SON MANIFESTACIONES CLINICAS COMPATIBLES CON SHIM DEBIDAS A MUTACIONES EN
- CD40 LIGANDO ( CD40L )
- CD40
- AID ( ACTIVATION – INDUCED CITIDIN –DEAMINASE )
- UNG ( URACIL N –GLICOSILASE )
- PMS2 (COMPONENTE DEL MISSMATCHED REPAIR SYSTEM )
- NEMO ( NF –KAPPAB ESSENTIAL MODULATOR o IKKGAMMA )
LA DEFICIENCIA DE CD40L (
CD154 ) FORMA DE SHIM .SE CARACTERIZO SU BASE MOLECULAR.
CD40L ES MIEMBRO DE LA SUPERFAMILIA DE
TNF Y SE EXPRESA EN CELULAS T ACTIVADAS .
EL GEN DE CD40L (TNFSF5 ) CODIFICA EN EL CROMOSOMA X , POR LO CUAL ESTA PATOLOGIA SE HEREDA EN
FORMA RECESIVA LIGADA AL X .
LA INTERACCION DE CD40L CON SU RECEPTOR , LA MOLECULA CD40
EXPRESADA CONSTITUTIVAMENTE EN LOS LINFOCITOS B , PROMUEBE LA PROLIFERACION DE
LINFOCITOS B , INDUCIENDO LA
EXPRESION DE MOLECULAS
ACTIVADORAS Y LA EXPRESION DE GENES
QUE PROMUEVEN EL CAMBIO DE ISOTIPO Y LA HMS HIPERMUTACION
SOMATICA.
LOS PACIENTES DEFICIENTES EN CD40L MUESTRAN
PROPENSION A LAS INFECCIONES
OPORTUNISTAS PULMONARES POR NEUMOCISTIS
JIROVECCI Y DIGESTIVAS POR CRYPTOSPORIDIUM .
ESTAS DEFICIENCIAS CELULARES T ES EXCLUSIVA
DE LA DEFICIENCIA DE CD40L ENTRE LOS SHIM Y
PONE DE MANIFIESTO EL COMPROMISO PRIMARIO T , ESTOS PACIENTES TAMBIEN PRESENTAN
NEUTROPENIAS , Y COLANGITIS ESCLEROSANTE POR CRYPTOSPORIDIUM , UN FACTOR DE MUY
MAL PRONOSTICO
LA MOLECULA CD40L
DESEMPEÑA UN PAPEL EN EL DESARROLLO DE LOS ORGANOS LINFATICOS SECUNDARIOS .
LOS GANGLIOS ESTAN DESPROVISTOS DE CENTROS
GERMINALES . LOS PACIENTES MUEREN EN LA CUARTA DECADA DE LA VIDA (X-HIM)
tratamiento
GAMMA GLOBULINA INTRAVENOSA MAS TRANSPLANTE
DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS DE
DONANTE HISTOIDENTICO RELACIONADO .(OPCION TERAPEUTICA MAS ADECUADA).
La deficiencia DE LA ENZIMA CITIDINDESAMINASA(
AID) REPRESENTA LA FORMA MAS
FRECUENTE DE SHIM , DE HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA
AID SE EXPRESA EN LINFOCITOS B ACTIVADOS
Y TIENE UN SITIO ACTIVO QUE PERMITE LA DESAMINACION DE LA DESOXICITIDINA CON FORMACION DE
DESOXIURACILO , DURANTE LOS PROCESOS DE CSR (AID COMENZO A MEDIAR EN LA RECOMBINACION DE
CAMBIO DE CLASE (CSR ) INMUNIDAD
ADAPTATIVA CITIDINA DESAMINASA VARIACION
GENETICA E HIPER MUTACION SOMATICA (HMS).
ESTA PROTEINA TIENE TAMBIEN UN DOMINIO
SIMILAR A APOBEC (APOLIPROPION B EDITING
COMPLEX ) , UN DOMINIO RICO EN LEUCINA
, UN DOMINIO DE LOCALIZACION
NUCLEAR , LO QUE SUGIERE QUE A PESAR DE
SER UNA ENZIMA DE EXPRESION MAYORITARIAMENTE CITOPLASMATICA , PUEDE TRANSPORTARSE DENTRO Y FUERA DEL
NUCLEO .
EN CONJUNTO CON RPA ( REPLICATION PROTEIN A ) , Y DESPUES DE
SER FOSFOLIDADA POR PKA EN EL NUCLEO DE
LOS LINFOCITOS B ACTIVADOS , AID PONE EN MARCHA EL PROCESO DE GENERACION DE ESCICIONES EN EL DNA , PASO
NECESARIO PARA EL DESARROLLO DE CSR ( CAMBIODE CLASE SWICH) Y LA HIPERMUTACION SOMATICA
HMS
LOS PACIENTES PRESENTAN HIPERPLASIA DEL
TEJIDO LINFOIDE EN LOS GANGLIOS LINFATICOS
O EN LAS PLACAS DE PEYER .
ESTOS TEJIDOS MUESTRAN CENTROS GERMINALES
REPLETOS DE LINFOCITOS B CD38+/IGM+/IGD+ ,
CLARA DEMOSTRACION DE SU INCAPACIDAD
DE LLEVAR ADELANTE CSR SWICH DE IGM A LAS DEMAS INMUNOGLOBULINAS
20% DE LOS PACIENTES TAMBIEN PRESENTAN
FENOMENOS DE AUTOINMUNIDAD MEDIADOS POR
ANTICUERPOS IGM DIRIGIDOS CONTRA GLOBULOS ROJOS (ANEMIA HEMOLITICA
AUTOINMUNE)
ANTICUERPOS CONTRA LAS PLAQUETAS (
TROMBOCITOPENIA AUTOINMUNE)
ANTICUERPOS ANTIHEPATOCITOS ( HEPATITIS
AUTOINMUNE )
ESTOS PACIENTES PRESENTAN SUSCEPTIBILIDAD A
LAS INFECCIONES , QUE SE CONTROLAN CON GAMMAGLOBULINA INTRAVENOSA
LA DEFICIENCIA DE CD40 SE
HEREDA CON RASGO AUTOSOMICO RECESIVO Y SE CARACTERIZA POR LA AUSENCIA DE ESTE
RECEPTOR CD40 EN LA
SUPERFICIE DE LOS LINFOCITOS B Y LOS
MONOCITOS .
CARACTERISTICAS CLINICAS INDISTINGUIBLES DE
LAS DEFICIENCIAS DE CD40L
DENTRO DE LOS CUADROS COMPATIBLES CON SHIM
SE PUEDE INCLUIR LA ATAXIA TELANGECTASIA
PRODUCIDA POR MUTACION EN EL GEN ATM ,CARACTERIZADOS POR ANORMALIDADES
NEUROLOGICAS PROGRESIVAS , TELANGIECTASIAS OCULOCUTANEAS E INMNODEFICIENCIAS
, LINFOPENIA, NIVELES DISMINUIDOS DE IGG
e IGA , ACOMPAÑADOS CON
NIVELES NORMALES O AUMENTADOS DE IGM
Esquema de los cambios genéticos que GENERAN SINDROMES DE HIPER –IGM
LOS LINFOCITOS TCD4+ ACTIVADOS
INTERACTUAN CON LINFOCITOS B EN LOS
ORGANOS LINFATICOS SECUNDARIOS .
ESTA INTERACCION INVOLUCRA UN CONJUNTO DE
MOLECULAS : EL TCR (T-CELL RECEPTOR –
TCRECEPTOP CELULAR T ) CON CADENAS
GAMMA/DELTA O CON CADENAS
ALFA/BETA
Y LA MOLECULA CD40L EN EL LINFOCITO T
Y LAS MOLECULAS DE CLASE II DEL CMH
Y EL CD40 EN EL LINFOCITO B
LA SEÑALIZACION MEDIADA
POR CD40 CONDUCE A LA
ACTIVACION DEL FACTOR
DE TRANSCRIPCION (NF KAPPA B)
ESTIMULANDO LA EXPRESION DE DE AID (CITIDINA DESAMINASA)
Y
(UNG) CUYA MISION ES DESGLUCOSILAR Y ELIMINAR RECIDUOS DE URACILO DEL
DNA UNG1 Y UGN2
PAPEL
DE PMS2 EN EL PROCESO SWITCH DE CAMBIO DE ISOTIPO ( CSR ) PMS2 GEN QUE
PROPORCIONA INSTRUCCIONES PARA HACER UNA PROTEINA QUE DESEMPEÑA UN PAPEL
ESENCIAL EN LA
REPARACION DE ADN GENES DE LA REPARACION DE
ERRORES GENETICOS (MMR )
·
SINDROMES DE LINCH CANCER COLORRECTAL
·
SINDROME DE TURCOT GLIOBLASTOMA
CEREBRAL
E HIPERMUTACION SOMATICA ( SHM )
LA DISPLASIA ECTODERMICA
ANHIDROTICA LIGADA AL X (XL-EDA ) PRODUCIDA POR MUTACIONES EN (IKK GAMMA)
PUEDE CONDUCIR TAMBIEN AL COMPROMISO EN EL
CAMBIO DE ISOTIPO SWITCH
(NF KAPPA B) : FACTOR NUCLEAR DE
TRANSCRIPCION
PMS2 : POSMEIOTIC SEGREGATION
INCREASED AUMENTO 2
AID : CITIDINA DESAMINASA
UNG :DESGLUCOSILAR Y ELIMINAR RESIDUOS DE URACILO DEL DNA
( Tfh ) : T
HELPER FOLICULAR
CD4 NAÏVE , CELULAS T , NKT , CELULAS T DELTA
TODAS PUEDEN DIFERENCIARSE EN
Tfh (T helper folicular.)
