DOCTOR RICARDO SANDLER
BASE BIBLIOGRAFICA FAINBOM INMUNOLOGIA Y BELLANTI IMMUNOLOGY
OBJETIVOS
- DEFINIR
Y RECONOCER LAS CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS
- DEFINIR
Y RECONOCER LAS CARACTERISTICAS PARTICULARES DE LAS ID PROTOTIPICAS
- RECONOCER
LA RELACION ENTRE
EL TIPO DE INFECCION Y EL COMPROMISO INMUNITARIO SUBYACENTE EN UN PACIENTE
INMUNODEPRIMIDO
- COMPRENDER
LA RACIONALIDAD
DE LOS ESTUDIOS INMUNOLOGICOS SOLICITADOS PARA LA CARACTERIZACION DE
UN PACIENTE IDP
- COMPRENDER
LA RACIONALIDAD
DE LOS TRATAMIENTOS POR INDICAR EN IDP
- COMPRENDER
LA RELACION ENTRE
UN DEFECTO GENETICO INMUNITARIO Y EL CUADRO CLINICO QUE ESTE DESENCADENA
INTRODUCCIÓN
IDP GRUPO HETEROGENEO DE ENFERMEDADES GENETICAS DE
PRESENTACION INFRECUENTE,
DEFECTOS TIMICOS, LINFOCITOS T, INFECCIONES TIMO,
ONTOGENIA T
ID SECUNDARIAS A INFECCIONES, DESNUTRICION,
MEDICACION, TUMORES
LOS DEFECTOS UNMUNITARIOS DE LAS IDP, CUANTITATIVOS O
FUNCIONALES PUEDEN INVOLUCRA A LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO:
LINFOCITOS T
LB
NK
CELULAS FAGOCITICAS
POLINUCLEARES
MONONUCLEARES
PROTEINAS DEL SISTEMA COMPLEMENTO
ESTOS DEFECTOS PRODUCEN PERDIDA DE DEFENSA CONTRA LAS
AGRESIONES EXTERNAS Y UNA SUCEPTIBILIDAD EXAGERADA A INFECCIONES BACTERIANAS, VIRALES, PARASITARIAS
O MICOTICAS
GRAVEDAD, RECURRENCIA O CRONIFICACION, DEPENDE DEL
GRADO Y TIPO DE DEFECTO
TECNICAS DE
LABORATORIO
CLONACION POSICIONAL
ESTRATEGIA DE GENES CANDIDATOS
GENES CAUSANTES DE LA MAYORIA DE LAS IDP
SCREENING
MOLECULAR
POLIMORFISMO DE CONFORMACION DE CADENAS SIMPLES(
SINGLE STRAND COMFORMATIONAL , SSCP) DETECTAN CAMBIOS EN EL DNA QUE LUEGO
PUEDEN CONFIRMARSE POR LA
SECUENSACION DE ESE FRAGMENTO DEL DNA.
LA SECUENCIACION DIRECTA
HA REEMPLAZADO LAS TECNICAS DE TAMIZAJE. INSTRUMENTOS DE SECUENCIACION
DIAGNOSTICO DE PORTADORES ASINTOMATICOS O NEONATOS
ASESORAMIENTO GENETICO PRECONCEPCIONAL Y PRENATAL
1) EL ASESORAMIENTO GENETICO
2) EL DIAGNOSTICO TEMPRANO
3) EL TRATAMIENTO RAPIDO
LOS TRES PILARES EN LA ATENCION DE LAS IDP
OTRAS CAUSAS DE INFECCIONES
RECIDIVANTES O RECURRENTES
1)ENFERMEDADES METABOLICAS
2)MALFORMACIONES ESTRUCTURALES DEL APARATO
RESPIRATORIO O LAS VIAS URINARIAS
3)TRATAMIENTO CON INMUNOSUPRESORES
4)LAS INFECCIONES PUEDEN CAUSAR ID Y A SU VEZ SER
RESULTANTES DE ID
5)HIV
IDP CARACTERISTICAS CLINICAS
GENERALES
ALTERACIONES CUANTITATIVAS O CUALITATIVAS DEL SISTEMA
INMUNOLOGICO
EL SISTEMA T O CELULAR, EL SISTEMA B O HUMORAL, EL
SISTEMA FAGOCITICO POLIMORFONUCLEAR,
MONONUCLEAR O EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
INCIDENCIA MUNDIAL 1 CADA 10000 RN VIVOS
DEFICIENCIAS HUMORALES 65% DE LAS IDP
DEFICIECIAS CELULARES 5%
IDP COMBINADAS CELULARES + HUMORALES 15%
CELULAS FAGOCITICAS 10%
DEFICIENCIAS DE L COMPLEMENTO 5%
PRESENTACION TEMPRANA DURANTE LA INFANCIA
40% DIAGNOSTICO EL PRIMER AÑO DE VIDA
95% DIAGNOSTICO ANTES DE LOS 6 AÑOS
5% SE MANIFIESTA EN LA EDAD ADULTA
INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE DEL ADULTO
IDP MAYOR INCIDENCIA EN VARONES.
TRANSMISION
LIGADA AL SEXO
CROMOSOMA X A FAMILIARES CON INFECCIONES GRAVES O
MUERTES TEMPRANAS.
UN 25% DE LOS PORTADORES DE UNA IDP TIENEN UN FAMILIAR
CERCANO CON IDP.
LAS INFECCIONES SON LA MANIFESTACION CLINICA
FUNDAMENTAL EN LAS IDP.
SON INFECCIONES GRAVES Y COMPLICADAS, RECIDIVANTES Y
PROLONGADAS .
INFECCIONES POR MICROORGANISMOS NO PATOGENOS EN LOS INMUNOCOMPETENTES.
ESTOS PROCESOS
SE REPITEN EN DISTINTAS LOCALIZACIONES A LO LARGO DEL TIEMPO.
LA REPETICION DE
INFECCIONES EN UN MISMO SITIO, COMO PUEDE SER UN SEGMENTO PARTICULAR DE UN
LOBULO PULMONAR, SUGIERE ALTERACIONES LOCORREGIONALES MAS QUE UNA IDP.
EL TIPO DE GERMEN PREVALENTE EN CADA PACIENTE
(BACTERIAS, VIRUS, HONGOS, PARASITOS) GUARDA RELACION CON EL TIPO DE IDP.
ALTO GRADO DE ESPECIALIZACION DE LOS DIFERENTES COMPONENTES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.
LOS ANTICUERPOS SON LOS ENCARGADOS DE NEUTRALIZAR UN
CONJUNTO DE INFECCIONES BACTERIANAS Y VIRALES NO PARTICIPAN EN LA NEUTRALIZACION DE
LAS INFECCIONES MICOTICAS O PARASITARIAS.
|
LINFOCITOS
B
|
BACTERIAS Y
VIRUS
|
|
LINFOCITOS
T
|
BACTERIAS
VIRUS HONGOS PARASITOS UNICELULARES MICOBACTERIAS
|
|
CELULAS
NK
|
VIRUS DEL
GRUPO HERPES
|
|
FAGOCITOS MONONUCLEARES
|
BACTERIAS
SALMONELA NO TIPHI MICOBACTERIAS
|
|
FAGOCITOS
POLIMORFONUCLEARES
|
BACTERIAS
HONGOS
|
|
COMPLEMENTO
|
COCOS GRAM
POSITIVOS Y GRAMNEGATIVOS
|
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS LIGADAS AL CROMOSOMA X( GENES )
1) ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA LIGADA AL SEXO
(CYBB)
2) SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH
(WASP)
3) INMUNODEFICIENCIA SEVERA LIGADA AL SEXO (IL2RG)
4) AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO (BTK)
5) SINDROME DE HIPER-IGM LIGADA AL SEXO(CD40L)
6) SINDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL SEXO
(SAP Y XIAP)
7) DEFICIENCIA DE PROPERDINA (PFC)
8) DISPLASIA ECTODERMICA HIPOHIDROTICA CON
INMUNODEFICIENCIA (NEMO)
EL APARATO RESPIRATORIO Y SUS ANEXOS SON LOS MAS
COMPROMETIDOS PO LO PROCESOS INFECCIOSOS.
SINUSITIS, OTITIS SUPURADAS, BRONQUITIS Y NEUMONIAS.
INFECCIONES RECIDIVANTES DEL PARENQUIMA PULMONAR BRONQUIECTASIAS
APARATO DIGESTIVO, PIEL, SNC, DIARREA CRONICA, MALA ABSORCION,
RETRASO EN EL DESARROLLO Y CRECIMIENTO, RETRASO PONDOESTATURAL, DERMATITIS
SEBORREICA, ECCEMA, SEPSIS.
LAS VIAS URINARIAS SE COMPROMENTEN EXCEPCIONALMENTE EN
IDP.
LA DEFICIENCIA EN CELULAS
T REGULADORAS EN IDP SE ASOCIA CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES O NEOPLASICAS.
25% DE IDP DE
PORTADORES DE IDP, TENDRAN UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE ASOCIADA.
4 A 40% DE IDP PADECERAN UNA NEOPLASIA.
CLINICA SOLO ORIENTA EL DIAGNOSTICO
LABORATORIO PARA EL DIAGNOSTICO DEFINITIVO DE IDP
EL LABORATORIO EN EL DIAGNOSTICO DE IDP
EVALUAR EN FORMA CUALITATIVA Y CUANTIVA Y FUNCIONAL
LAS DISTINTAS AREAS DEL SISTEMA INMUNITARIO.
ESTUDIO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
HUMORAL
RECUENTO CUANTIVO SERICO DE IGG, IGM IGA, IGE
RECUENTO CUANTITATIVO DE LINFOCITOS B POR CITOMETRIA
DE FLUJO MEDIANTE EL EMPLEO DE ANTICUERPOS QUE IDENTIFICAN LINFOCITOS B (CD19 ,
CD20)
ANTICUERPOS PREEXISTENTES QUE SE GENERARON EN
RESPUESTA A VACUNAS O INFECCIONES PREVIAS ( ANTIHBV, ANTITENANICOS,
ANTIVARICELA, ISOHEMAGLUTININAS ANTI-A
Y ANTI-B) (ESTUDIO FUNCIONAL)
DETERMINACION DE ANTICUERPOS ANTINEUMOCOCICOS EN
RESPUESTA A LA
INUNIZACION ACTIVA CON POLISACARIDO NEUMOCOCICO ( ESTUDIO
FUNCIONAL)
DETECCIÓN MEDIANTE CITOMETRIA DE FLUJO DE LA EXPRESION EN LOS
LINFOCITOS B DE CD27, MOLECULA ASOCIADA AL DESARROLLO DE MEMORIA B (ESTUDIO CUANTITATIVO)
DETERMINACION DE SUBCLASES DE IGG : IGG1, IGG2, IGG3,
IGG4 (ESTUDIO CUANTITATIVO)
ANALISIS DE MUTACIONES EN GENES CAUSANTES DE IDP DE
ANTICUERPOS, POR EJEMPLO BTK, CADENA MU, IG ALFA Y
CITIDINDESAMINASA (ACTIVATION INDUCED CITIDINE DEAMINASE , AID )
ESTUDIO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
CELULAR
DETERMINACION CUANTITATIVA DEL VALOR ABSOLUTO DE
LINFOCITOS / mm3 (HEMOGRAMA CON RECUENTO Y FORMULA)
DETERMINACION CUANTITATIVA, POR CITOMETRIA DE FLUJO DE
LA EXPRESION DE
MARCADORES T ( CD3 , CD4 , CD8 )
PRUEBAS DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A DISTINTOS
ANTIGENOS: PPD, CANDIDINA, ESTREPTOCINASA ESTREPTODORNASA (ESTUDIO FUNCIONAL)
RESPUESTA PROLIFERATIVA IN VITRO A MITOGENOS, PHA,
CONA, PMA MAS IONOMICINA (ESTUDIO FUNCIONAL)
RESPUESTA PROLIFERATIVA A ANTIGENOS, CANDIDINA, PPD,
CELULAS ALOGENEICAS EN UN CULTIVO MIXTO
LINFOCITARIO ( ESTUDIO FUNCIONAL)
DETERMINACION DE CITOCINAS EN LOS SOBRENADANTES DE
CULTIVOS LINFOCITARIOS O EN EL CITOPLASMACELULAR (IL1 , IL2 , INTERFERON GAMMA, IL4, IL6 Y
OTRAS ) EN RESPUESTA A UN ESTIMULO ESPECIFICO (ESTUDIO CUANTITATIVO –FUNCIONAL)
ESTUDIO DEL ESPECTRO DE RECEPTORES DEL TCR ( SPECTROTYPING) ( ESTUDIO
CUANTITATIVO- FUNCIONAL)
ESTUDIO DE EMIGRACION TIMICA (T CELL RECEPTOR EXCISION
CIRCLES )( TREC )( ESTUDIO CUANTITATIVO-FUNCIONAL)
ESTUDIOS DE ACTIVIDAD ENZIMATICA (ADENOCINDESAMINASA
ADA), PURINA NUCLEOSIDO FOSFORILASA (PNP) (ESTUDIO FUNCIONAL)
ESTUDIOS DE MUTACIONES
EN GENES ASOCIADOS A IDP CELULARES Y COMBINADAS (CADENA GAMMA C , JAK3 ,
ARTEMIS , RAG1 , RAG2 , ZAP-70
ESTUDIO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
INNATA: FAGOCITOS, COMPLEMENTO, CELULAS NK
DETERMINACION CUANTITATIVA DE GRANULOCITOS Y MONOCITOS MEDIANTE HEMOGRAMA
CON RECUENTO Y FORMULA.
ESTUDIO DE MECANISMOS
MICROBICIDAS DEPENDIENTES DEL OXIGENO (ESTUDIOS FUNCIONALES)
A)
PRUEBA DE REDUCCION DEL
NITROAZUL DE TETRAZOLIO(NBT)
B)
PRUEBA DE OXIDACION DE
DIHIDRORODAMINA (DHR)
C)
QUIMIOLUMINISCENCIA
DETERMINACION CUANTITATIVA DE LA EXPRESION DE
MOLECULAS DE ADHESION (CD11d)(CD15) ( CD18)
ESTUDIOS DE MOVILIDAD DE FAGOCITOS (LEUCOTAXIS)
(ESTUDIO FUNCIONAL)
DETERMINACION DE ACTIVIDADES ENZIMATICAS: MIELOPEROXIDASA,
GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA (ESTUDIO CUANTITATIVO Y FUNCIONAL)
DETERMINACION DE LA ACTIVIDAD BACTERICIDA
(ESTUDIO FUNCIONAL)
EVALUACION DE LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEÑALES DEL IFN-GAMMA e
IL12 ( ESTUDIO FUNCIONAL )
ESTUDIOS DE MUTACIONES DE GENES CAUSANTES DE IDP ASOCIADOS
CON FAGOCITOSIS ( CYBB, CYBA, p67PHOX, IFNGR2, IL12B, STAT1, NEMO, TYK2 )
COMPLEMENTO
DETERMINACION CUANTITATIVA DE SUS COMPONENTES (C3, C4,
C1 ESTEARASA)
ACTIVIDAD LITICA DEL COMPLEMENTO (COMPLEMENTO
HEMOLÍTICO 50 (CH50) Y VIA ALTERNATIVA
50 ) ESTUDIO CUANTIVO Y FUNCIONAL
DETERMINACION CUANTITATIVA Y FUNCIONAL DE LOS
RESTANTES COMPONENTES DEL COMPLEMENTO
DETERMINACION CUANTITATIVA Y FUNCIONAL DE LOS RESTANTES INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO ADEMAS DEL CI INHIBIDOR
CELULAS NK
EXPRESION DE MOLECULAS DE LINAJE (CD16/56 ,
KIR , VALFA24 )ESTUDIOS CUANTITATIVOS
ACTIVIDAD CITOLITICA SOBRE
CELULAS K562( ESTUDIO FUNCIONAL )
DEFECTOS GENETICOS QUE AFECTAN EL DESARROLLO
LINFOCITARIO
MEDULA OSEA
CELULA PRECURSORA HEMATOPOYETICA
PROGENITOR COMUN LINFOIDE SINDROME
DE DIGEORGE
IL-7RALFA
GAMMAC JAK 3
PRONK
PERIFERIA NK
GAMMAC JAK3
IL-7RALFA
TIMO
PRO T
GAMMADELTA PERIFERIA GAMMA DELTA
RAG – 1 ,
2
ALFA BETA ZAP70
TAP 1 , 2
PERIFERIA
CD8
MOLECULAS DE CLASE II DEL CMH
DEFECTOS FAS , FASL
. PERIFERIA FALLAS CD4 Y CD8
PERIFERIA CD4
PROGENITOR COMUN LINFO DE MEDULA
OSEA
ARTEMIS
PROB
MU
Ig
ALFA , TETA5
BLNK
PREB
BTK
LINFOCITO B INMADURO
PERIFERIA LINFOCITOB
CD40L
CD40
AID
LINFOCITO B CON CAMBIO ISOTOPICO
ESTOS SON LOS DEFECTOS GENETICOS QUE AFECTAN EL
DESARROLLO LINFOCITARIO Y LOS SITIOS DE FRENO MADURATIVO PROPIOS DE LOS
DIFERENTES SINDROMES QUE AFECTAN EL DESARROLLO LINFOCITARIO
CLASIFICACION DE
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
VERSION 2003 COMITÉ DE EXPERTOS DE LA UNION INTERNACIONAL
DE SOCIEDADES DE INMUNOLOGIA ( IUIS )
MAS DE 100 SINDROMES DIFERENTES
DEFECTO GENETICO SUBYACENTE ( GENOTIPO )
MANIFESTACIONES CLINICAS E INMUNOLOGICAS ( FENOTIPO )
IDP CON DEFICIENCIAS
DE LA
INMUNIDAD ADAPTATIVA 3
CATEGORIAS
IDP CON DEFICIENCIAS DE LA INMUNIDAD INNATA
2 CATEGORIAS
ID ASOCIADAS A OTROS SINDROMES CONGENITOS O HEREDITARIOS
IDP CON SUSCEPTIBILIDAD A MICROORGANISMOS PARTICULARES
EJ. TBC
IDP DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
ADAPTATIVA
DEFECTOS MOLECULARES QUE DETERMINAN FRENOS EN LA DIFERENCIACION O
PROLIFERACION DE LT , LB , O AMBOS
COMPROMISO CELULAS NK
A) IDP PREDOMINANTE DE ANTICUERPOS
1)
AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO
2) SINDROMES DE HIPER IGM
3)
DELECCIONES QUE AFECTAN LOS GENES QUE CODIFICAN LAS CADENAS PESADAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
4) MUTACIONES EN LAS CADENAS KAPPA
5) DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE SUBCLASES DE IGG , CON DEFICIENCIA O
NO DE IGA
6) DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS CON NIVELES NORMALES DE INMUNOGLOBULINAS
7) INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE
(IDCV)
8) DEFICIENCIA DE IGA
9) HIPOGAMMAGLOBULINEMIA
TRANSITORIA DE LA INFANCIA
10) AGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSOMICA
RECESIVA
B) INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS
1) ID COMBINADA SEVERA T NEGATIVO B
POSITIVO
a) LIGADA AL X
CADENA GAMMA C
b) AUTOSOMICA RECESIVA JAK 3
2) INMUNODEFICIENCIA COMBINADA
SEVERA T NEGATIVO B NEGATIVO
a) DEFICIENCIA DE
RAG 1 / RAG 2
b) DEFICIENCIA DE ARTEMIS
c) ADENOSINDESAMINASA ( ADA )
d) DISGENESIA
RETICULAR
3) IDPCOMBINADA SEVERA T POSITIVA B
NEGATIVA
a) SINDROME DE
OMMEN
b) DEFICIENCIA EN LA
CADENA ALFA DEL RECEPTOR DE IL2 (IL-2R-ALFA)
4) DEFICIENCIA DE PURINA NUCLEOSIDO
FOSFORILASA (PNP)
5) DEFICIENCIA DE CLASE II DEL CMH
6) DEFICIENCIA DE CD3 GAMMA O CD3
EPSILON
7) DEFICIENCIA DE ZAP-70
8) DEFICIENCIA DE TAP1 / TAP2
C ) OTROS
SINDROMES DE IDP BIEN DEFINIDOS
1 ) SINDROME
DE WISKOTT-ALDRICH
2 ) ATAXIA
TELANGESTASIA
3 ) ANOMALIA DE DIGEORGE
4 ) ID CON SINDROME LINFOPROLIFERATIVO EJ ALPS DEFICIENCIAS EN LA VIA
FAS
DEFICIENCIA EN LA RESPUESTA INMUNITARIA
INNATA
A)
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
DEFICIENCIA DE C1q , C1r , C4 , C2 , C3 , C5 , C6 ,C7
, C8 , C9 , C1 INHIBIDOR , FACTOR H , FACTOR D
Y PROPERDINA
B)
DEFICIENCIA DE LOS FAGOCITOS
1)
NEUTROPENIA CONGENITA SEVERA
2)
NEUTROPENIA CICLICA
3)
DEFICIENCIA DE MOLECULAS DE
ADHESION DE TIPO 1
4)
DEFICIENCIA DE MOLECULAS DE
ADHESION DE TIPO 2
5)
SINDROME DE CHEDIAK –HIGASHI
6)
DEFICIENCIA DE GRANULOS
ESPECIFICOS
7)
SINDROME DE SCHWACHMAN-DIAMOND
8)
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA
CRONICA
a)
LIGADA AL X (gp91phox)
b)
AUTOSOMICA RECESIVA ( p22phox)
(p47phox) (p67phox)
9) DEFICIENCIA DE
GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA
(G6PD)
10) DEFICIENCIA
DE MIELOPEROXIDASA
11) DEFICIENCIA DE LA VIA DEL INTERFERON GAMMA/ INTERLEUCINA -12. (IFGAMMA/IL12)
IMUNODEFICIENCIAS ASOCIADAS CON
OTROS SINDROMES CONGENITOS O
HEREDITARIOS
a) INMUNODEFICIENCIAS
ASOCIADAS CON INESTABILIDAD
CROMOSOMICA O DEFECTOS EN LA REPARACION DEL DNA , DEFECTOS CROMOSOMICOS ,
ANORMALIDADES ESQUELETICAS , DEFECTOS DERMATOLOGICOS O DEFECTOS
METABOLICOS
b) OTROS DEFECTOS : EL SINDROME DE HIPER IGE (SHIGE)
CANDIDIASIS MUCOCUTANEA CRONICA CON SINDROME DE POLIENDOCRINOPATIA
AUTOINMUNITARIA
CANDIDIASIS Y DISTROFIA ECTODERMICA ( APECED ),
SINDROME DE DISREGULACION INMUNE CON
POLIENDOCRINOPATIA Y ENTEROPATIA LIGADA AL X (IPEX)
DEFICIENCIAS HUMORALES
AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X (ALX ) (ENFERMEDAD DE
BRUTON)
NIÑO CON INFECCIONES RECIDIVANTES Y AUSENCIA DE LA FRACCION GAMMA EN EL
PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, CUYO CUADRO CLINICO MEJORO CON GAMMAGLOBULINA. EL
DEFECTO GENETICO CAUSANTE DE ALX SE DEBE A MUTACIONES EN EL GEN BTK BRUTON
TIROSINOKINASA .ESTE GEN SE UBICA EN EL
BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA X ( Xq21.2-22.2, OMIM+300300) Y SE EXPRESA EN TODAS
LAS CELULAS MIELOIDES Y DE LINAJE B Y PRESENTA REGULACION NEGATIVA EN LAS
CELULAS T Y NK.
BTK ES UNA PROTEINA CON ACTIVIDAD ENZIMATICA Y ES
MIEMBRO DE LA FAMILIA DE
RECEPTORES TIROSINOCINASAS , ESTOS RECEPTORES
SE CARACTERIZAN POR TENER EN EL EXTREMO CARBOXILO TERMINAL , UN DOMINIO
SH1 ( src homology ) , con actividad
CINASA , SEGUIDO DE 2 DOMINIOS
ADICIONALES :SH2 Y SH3 , CUYA FUNCION ES ACTUAR COMO SITIO DE
INTERACION CON OTRAS PROTEINAS . CONSTA DE UNA REGION TH ( TEC homology ) que se UNE A OTRAS PROTEINAS O
DOMINIOS BTK , Y EN EL EXTREMO AMINOTERMINAL , SE ENCUENTRA EL DOMINIO PH
(pleckstrin homology ) , que REGULA LA ACTIVIDAD CINASA
DE BTK
LAS CELULAS B REQUIEREN LA ENZIMA BTK PARA LA ADECUADA FOSFORILACION
DE LA FOSFOLIPASA
CGAMMA (PCL GAMMA ), PERMITIENDO LA PRODUCCION DE
FOSFATIDIL INOSITOL 3(IP3) QUE INDUCE LA MOVILIZACION DE
CALCIO++ INTRACELULAR Y LA
GENERACION DE DIACILGLICEROL (DAG) , QUE ACTIVA UNA PROTEINCINASA C (PKC) . ESTA VIA DE
SEÑALIZACION CONDUCEN A LA ACTIVACION DE
FACTORES DE TRANSCRIPCION COMO
NFKAPPAB <(NUCLEAR FACTOR
KAPPA B) QUE A SU VEZ REGULAN UN PROGRAMA
DE TRANSCRIPCION GENICA NECESARIO PARA LA SUPERVIVENCIA DE
LAS CELULAS B Y LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR .
BTK CUMPLE UN
PAPEL REGULADOR EN LA
APOPTOSIS DE LAS CELULAS B Y COOPERA CON LOS GENES SUPRESORES
DE TUMORES.
ONTOGENIA B ,
PARA QUE UN PRECURSOR LINFOIDE LLEGUE
A CELULA B MADURA , DEBE ATRAVESAR VARIOS ESTADIOS. CUANDO LA CELULA
SE ENCUENTRA EN ESTADIO PROB DEBE EXPEIMENTAR REORDENAMIENTOS
GENICOS A NIVEL NUCLEAR( DJh- VDJh)
EN LOS GENES QUE CODIFICAN LA
CADENA PESADA DE INMUNOGLOBULINAS A FIN DE PASAR AL SIGUIENTE
ESTADIO MADURATIVO: LINFOCITOS PRE-B ,CARACTERIZADOS POR LA EXPRESION EN
SUPERFICIE DEL PREBCR. EN LA ALX
, LA MAS TEMPRANA
Y SEVERA ALTERACION QUE SE OBSERVA ES EL BLOQUEO EN LA DIFERENCIACION DE LA CELULA PROB EN PREB,
LO QUE REFLEJA EL PAPEL CRUCIAL DE BTK PARA LA EXPANSIÓN ,
SUPERVIVENCIA Y ACTIVACION DE LAS
CELULAS B.
CUANDO LAS CELULAS SON DEFICIENTES DE BTK EXPERIMENTAN
MUERTE POR APOPTOSIS EN LOS PRIMEROS ESTADOS DE MADURACION
NORMALMENTE, LOS PRECURSORES PRO-B NO DEBERIAN SUPERAR
EL 20% DE LAS CELULAS DE LINAJE B.EN LOS PACIENTES CON DEFICIT DE BTK-ALX SE
ACUMULA UNA GRAN CANTIDAD DE CELULAS PRO-B EN LA MEDULA OSEA , HASTA UN 80% QUE NO PUEDEN EXPRESAR UN
PREBCR Y NO PUEDEN PROLIFERAR.
LOS PACIENTES CON MUTACIONES EN BTK PUEDEN PRESENTAR
HASTA 2% DE LINFOCITOS EN SANGRE PERIFERICA AUNQUE POR LO GENERAL NO SUPERAN EL
0,1%. ESTOS LINFOCITOS TIENEN UN FENOTIPO FUNCIONALMENTE INMADURO CD38+ E IGM+
EN SUPERFICIE, LO QUE IMPLICA QUE AUN PUDIENDO SOBREPASAR EL ESTADIO PRE-B NO PUEDEN ALCANZAR UN ESTADIO B MADURO
FUNCIONAL NORMAL
EL FRENO EN LA MEDULA OSEA SE ASOCIA CON LA DEPLECION DE LOS
FOLICULOS LINFOIDES Y CENTROS GERMINATIVOS, LO QUE DETERMINA LA AUSENCIA DE GANGLIOS
LINFATICOS PALPABLES O AMIGDALAS PALATINAS VISIBLES.
AGAMMAGLOBULINEMIA –CON DEFICIENCIA DE TODOS LOS
ISOTIPOS, DATO CARECTERISTICO DE LA ALX
LAS MUTACIONES EN ALGUNOS DE LOS DOMINIOS DE ESTA ENZIMA BTK DETERMINAN
LA EXPRESION
FENOTIPICA DE LA AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA
AL X .SE DESCRIBIERON MAS DE 400 MUTACIONES
LAS DIFERENTES
FORMAS DE PRESENTACION CLINICA Y DE SEVERIDAD TIENEN QUE VER CON LA LOCALIZACION DE LA MUTACION EN CADA CASO (
RELACION GENOTIPO/ FENOTIPO
SE HA ENCONTRADO DENTRO DE UNA MISMA FAMILIA , CUADROS
CLINICOS SEVEROS QUE CONVIVEN CON OTROS OLIGOSINTOMATICOS ESTO SE LLAMA
HETEROGENICIDAD FENOTIPICA
OTROS GENES MODIFICADORES O FACTORES AMBIENTALES
EPIGENETICOS PUEDEN INFLUIR EN EL FENOTIPO
PAPEL DE LA ENZIMA BTK EN LA VIA DE LA TRANSDUCCION DE
SEÑALES DEL TLR 8 (TOLL LIKE RECEPTOR 8. ) , RECEPTOR INVOLUCRADO EN LA INMUNIDAD INNATA
Y ENCARGADO DE LA
DEFENSA FRENTE A CIERTOS VIRUS
BTK INTERACTUA CON EL DOMINIO INTRACELULAR DE TLR8
ACTIVANDO LA VIA DE
SEÑALIZACION QUE CULMINA CON LA ACTIVACION DEL NFKAPAB , QUE A SU VEZ DETERMINA LA TRANSCRIPCION DE
GENES QUE CODIFICAN CITOCINAS PROINFLAMATORIAS , COMO IL6 Y
TNFALFA
ESTOS HALLAZGOS EXPLICAN LA SUSCEPTIBILIDAD A
LAS INFECCIONES GRAVES POR ENTEROVIRUS, AUN EN PACIENTES TRATADOS CON GAMMAGLOBULINA
ESTA ENFERMEDAD SE PRESENTA SOLO EN VARONES.
SUS MANIFESTACIONES CLINICAS COMIENZAN ENTRE LOS
9 Y
LOS 12 MESES DE VIDA
EL PASAJE TRANSPLACENTARIO DA IGG MATERNA PROTEJE Y
EVITA LA EXPRESION MAS
TEMPRANA DE LA ENFERMEDAD
INFECCIONES BACTERIANAS: SINUSITIS , OTITIS ,
BRONQUITIS , NEUMONIAS , MENINGITIS Y SEPSIS
, INFECCIONES PULMONARES RECURRENTES , BRONQUIECTASIAS E INSUFICIENCIA
RESPIRATORIA
INFECCIONES POR
ENTEROVIRUS, ECHOVIRUS EN EL
SNC Y PARALISIS POR VACUNA SABIN AL
PACIENTE O A SUS CONVIVIENTES
NO SE INFECTAN POR EPSTEIN –BAAR VIRUS POR CARECER DE LINFOCITOS B
NO PRESENTAN INFECCIONES FUNGICAS O PARASITARIAS
EL PRONOSTICO ES BUENO SI SE HACE DIAGNOSTICO PRECOZ Y
TRATAMIENTO CON GAMMAGLOBULINA ENDOVENOSA
FORMAS AUTOSOMICAS RECESIVAS DE
AGAMMAGLOBULINEMIA
MUTACIONES EN LA CADENA PESADA MU
EN LA
IG ALFA
IGBETA
CADENA LIVIANA SUSTITUTA TETA 5/14.1
BLNK
TODAS ESTAS MOLECULAS SON CONSTITUTIVAS DEL PRE-BCR Y ESTAN INVOLUCRADAS EN LA SEÑALIZACION DEL
BCR O COSTITUYEN FACTORES DE TRANSCRIPCION DEL LINAJE B
ESTAS IDP AFECTAN EL PASO AL PRECURSOR PRE-B O A LA DIFERENCIACION LINFOCITO B MADURO,
GENERAN FENOTIPOS INDISTINGUIBLES DE LAS MUTACIONES BTK
