De Ratón para hombre: Valor traslacional de modelos animales de la Rinitis Alérgica

De Ratón para hombre: Valor traslacional
de modelos animales de la Rinitis Alérgica
James G. Wagner y Jack R. Harkema
Universidad del Estado de Michigan
EE.UU.
1. Introducción
La rinitis alérgica (AR) es la enfermedad atópica más prevalente en el mundo, que afecta a 10-20% de
la población o de hasta 600 millones de personas (Asher et al 2006;. Meltzer y Bukstein 2011).
Los datos de estudios internacionales de varios años muestran que la incidencia de alergia a las vías respiratorias superiores
es mayor que para el asma, y ​​desde 1994 la prevalencia de AR ha aumentado más
rápidamente que el asma alérgica (Asher et al 2006;.. Weinmayr et al 2008). La clínica común
definición de AR es la obstrucción nasal, estornudos, rinorrea y prurito asociado con
conocidos o presuntos alergenos. La comorbilidad con asma es común, con 50% a 100% de
pacientes con asma alérgica en los Estados Unidos y Europa de informes síntomas de RA (Gaugris
et al. 2006). Por otra parte, hasta un 30% de las personas con AR tienen las vías respiratorias inferiores
síntomas, tales como la hiperreactividad bronquial, y AR se ha convertido en un factor de riesgo para
eventualmente desarrollar asma (Ciprandi y Cirillo 2006;. Ponikau et al 2003). Debido a
la frecuencia de AR convivir con el asma alérgica, un papel para fisiopatológico común
vínculos entre el asma y la AR ha sido un foco de la discusión entre los científicos clínicos.
Comparación de la mucosa nasal y bronquial alérgica de las vías respiratorias similares revelan
alteraciones de células inflamatorias y epiteliales en ambos tejidos, lo que sugiere que común
mecanismos de patogénesis pueden contribuir a cada condición (Chanez et al. 1999). Dado
las similitudes clínicas y patológicas de la AR y el asma, los recientes esfuerzos de los médicos
todo el mundo ha dado lugar a rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA), una colaboración
desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas para el tratamiento de AR como un riesgo de asma
(Bousquet et al. 2001). Un principio central de ARIA es que AR y el asma representan un "unidos
enfermedad de las vías respiratorias ", y debe ser visto como una enfermedad de etiología común entre sí,
características y tratamientos (Compalati et al 2010;. Marple 2010).
Sin embargo, las diferencias inherentes a los aspectos anatómicos, morfológicos y funcionales del
nasal frente pulmonar vías respiratorias resultan en respuestas inflamatorias y alérgicas únicos en
cada sitio. Por ejemplo, la obstrucción de las vías respiratorias en las vías respiratorias superiores e inferiores se produce por muy
diferentes mecanismos. La contracción del músculo liso reduce la realización de las vías aéreas en los pulmones,
mientras que la vasodilatación aguda del tejido vascular limita el flujo de aire a través de las vías respiratorias nasales. Moco
sobreproducción y la hipersecreción también pueden contribuir a las vías respiratorias y la obstrucción de la oclusión
en tanto nasal como bronquial vías respiratorias. El exceso de moco, tales como durante la rinorrea podría ser más
fácilmente elimina de la nariz, pero el taponamiento mucoso de las vías respiratorias pulmonares es un destacado
característica asociada con la mortalidad en el estado asmático. Si bien el concepto de "una vía aérea" puede
ser un paradigma atractivo para describir las relaciones en las vías respiratorias alérgica en apoyo de la
Marco ARIA, las diferencias en las opiniones clínicas para el tratamiento permanecen (Chipps et al. 2010).
Rinitis Alérgica
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La investigación básica dirigida en el estudio de cada condición por separado, así como en tándem, es
necesaria para comprender plenamente la fisiopatología de la enfermedad de las vías respiratorias alérgicas. AR es un único
entidad fisiopatológica que es parte de un espectro de enfermedad atópica incluyendo eczema y
el asma. Es necesario el uso de modelos animales relevantes de la enfermedad de las vías respiratorias alérgicas
proporcionar los datos de apoyo que define el alcance y la naturaleza de la AR: relaciones asma.
En la última década, los esfuerzos de investigación que se centran en modelos animales de la AR han comenzado a
proporcionar un marco científico con el que para entender el papel de las vías respiratorias superiores en
enfermedad respiratoria alérgica.
2. Conclusiones de los modelos animales de asma alérgica
Mucho trabajo en las cepas de roedores susceptibles usando ovoalbúmina como el alergeno prueba o
alergenos ambientalmente relevantes (por ejemplo, los ácaros del polvo, las cucarachas), ha ayudado a describir
tanto las respuestas inmunes e inflamatorias agudas y crónicas en las vías respiratorias pulmonares.
Los puntos fuertes y las limitaciones de los modelos animales de laboratorio ha sido objeto de debate (Shapiro 2006;
Wenzel y Holgate 2006). Estudios con ratones transgénicos, en especial y cepas knockout,
han sido importantes para la comprensión del papel de las citocinas, moléculas de adhesión, y la célula
receptores en las respuestas inflamatorias alérgicas. El asma es una enfermedad crónica de la inflamación
que se caracteriza por una amplia remodelación de las vías. Por comparación, la mayoría de los modelos de roedores de
asma son relativamente aguda, con la exposición regular a los desafíos de alérgenos en unos pocos días o
semana. Como tal, la reproducción de la fisiopatología del asma humano no es perfecto.
Mientras hiperreactividad vías respiratorias, eosinofílica y la infiltración linfocítica y moco
sobreproducción puede ser inducida en el asma experimental, otras características tales como suave
la proliferación de células de músculo, la activación de miofibroblastos, la fibrosis subepitelial, y epiteliales
proliferación y diseminación a menudo están ausentes en modelos de roedores alérgicas.
Dadas las limitaciones de los modelos de roedores agudas, los esfuerzos para desarrollar modelos de asma crónica que
Utilice las exposiciones frecuentes a las concentraciones más bajas de alérgenos puede representar una mejor exposición
historias de sujetos alérgicos a las exacerbaciones estacionales y episódicas. Específicamente, las vías respiratorias
remodelación en estos ratones incluye características clave de asma humana, como intraepitelial
eosinófilos, la deposición de colágeno, hiperplasia epitelial y metaplasia, músculo liso
hiperplasia y la hipertrofia, y aumentos en miofibroblastos (Lloyd y Robinson, 2007;
Nials y Uddin 2008; Yu et al. 2006).
Independientemente del modelo de roedor (ratón, rata o conejillo de indias), el método para inducir alérgica
respuestas de las vías respiratorias inferiores es similar en todas las especies y los alérgenos. Sensibilización primaria a
el alergeno se lleva a cabo mediante el uso de ya sea sistémica (por ejemplo, intraperitoneal, subcutánea o
dérmica) o las vías respiratorias (inhalación de aerosol, o la instilación en la nariz, la faringe, la tráquea o)
de la exposición, y dado como una o varias administraciones. Un adyuvante, por lo general alumbre
(Sulfato de aluminio y potasio), puede también ser utilizado. Animales sensibilizados se estimulan
con una exposición secundaria por cualquiera dérmica, inhalación, o la instilación de las vías respiratorias, y con
diferentes volúmenes y concentraciones de alergenos o varios días o semanas. Varios grupos han
comparaciones realizadas de los diferentes protocolos y los puntos fuertes y las limitaciones determinadas
de varios enfoques. . (Farraj et al 2006; Pauluhn y Mohr 2005; Samarasinghe et al 2011.;
Southam et al. 2002; Ulrich et al. 2008).
3. Los modelos animales de la rinitis alérgica
La investigación preclínica de la enfermedad pulmonar alérgica se ha centrado principalmente en la parte inferior
vías respiratorias y el asma. En comparación, los modelos animales de la AR son relativamente subdesarrollada
y poco estudiado. Hasta hace poco, los modelos AR se han basado en protocolos de corto plazo y
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por lo tanto, presentar las mismas debilidades de centrarse en la inflamación aguda y menos atención
en la remodelación de las vías como modelos de asma aguda se discutió anteriormente. Sin embargo, más esfuerzo es
su puesta en modelos crónicos en desarrollo para hacer frente a la obstrucción nasal, rinorrea y
remodelación que definen AR humana.
El estándar de laboratorio conejillo de indias y, en menor medida, la rata de Noruega Brown y
Ratón BALB / c, han sido los animales de laboratorio primarios utilizados para describir las respuestas nasales
a los estímulos alérgicas. La oclusión de los conductos nasales, y la necesidad de la respiración oral, es la
queja más común de los pacientes con AR. La obstrucción nasal en respuesta a un alérgica
estímulo se caracteriza por fases temprana y tardía de la inflamación (Patou et al 2006.;
Widdicombe 1990). Un episodio inmediata y transitoria de la picazón y estornudos comienza
dentro de segundos de exposición y tiene una duración de 5 a 30 minutos. Una fase secundaria (finales) es
caracterizado por rinorrea y obstrucción de las vías que pueden durar horas. La inicial
irritación y estornudo reflejo es promovido por mediadores preformados liberadas por los mastocitos
y basófilos, específicamente histamina, triptasa, cisteinil leucotrienos (CysLT), y
factor activador de plaquetas (PAF). Hipersecreción de moco, con obstrucción de las vías durante el
fase secundaria se acompaña de una progresión en la inflamación de la mucosa, infiltración de tejidos de
eosinófilos y neutrófilos, y la síntesis y liberación de prostaglandinas, interleuquinas,
y especies reactivas de oxígeno (ROS).
En la alergia conejillo de indias, enumerando la frecuencia de roce y estornudos nasal es un
subjetiva, pero útil medida, especialmente para probar los mecanismos de fase temprana y
terapias que implican vías de histamina y leucotrienos dependiente (Al Suleimani et al.
2006; Szelenyi et al. 2000). Por ejemplo, los observadores contarán entre 3-6 y 6-10 estornuda
calcos por minuto después de la exposición aguda al alergeno (Al Suleimani et al 2008; Tsunematsu.
et al. 2007). Sin embargo, la histopatología asociada con la obstrucción nasal en tanto temprana y
respuestas de fase tardía en AR no se ha estudiado de forma exhaustiva. Esto está en contraste con la
descripciones detalladas de remodelación vías respiratorias y patologías que conducen respuestas análogas en
vías respiratorias inferiores, es decir, la broncoconstricción temprana y tardía, que están bien estudiados en ratones.
La vasodilatación inducida por la inflamación de la mucosa, la remodelación del aparato secretor de moco,
fibrosis y la infiltración de células inflamatorias son cambios potenciales que pueden ser detectados en
experimental AR. Remodelación nasal que se produce, múltiples retos tras crónica al alergeno
pueden alterar las respuestas tempranas descritos anteriormente, y proporcionar un enfoque más relevante para
comprender los mecanismos fisiopatológicos complejos en AR humano.
3.1 La obstrucción nasal experimental en AR
Enfoques en los seres humanos para evaluar el flujo de aire nasal y rinometría acústica no son fácilmente
adaptado para roedores (Kaise et al. 1999). Sin embargo, los métodos directos e indirectos han sido
desarrollado y perfeccionado en los últimos años, lo que parece proporcionar una fisiológica reproducible
acercarse para determinar la obstrucción nasal. Al igual que las medidas directas de la función pulmonar,
invasivos deben obtener medidas directas de los flujos nasales y presiones
roedores de laboratorio. Por canulación retrógrada de la tráquea (dirigido hacia el
nasofaringe), los patrones de ventilación se utilizan para determinar la función pulmonar se puede aplicar a
la cavidad nasal (Figura 1). Por ejemplo, usando el sistema Flexivent (Scireq, Montreal), directa
mediciones de la presión y el flujo de la cavidad nasal se pueden recoger en ratones durante forzada
maniobras de oscilación con un pequeño ventilador para animales (Miyahara et al. 2005). Más recientemente
este enfoque se ha simplificado para usar una bomba de jeringa para crear un flujo a través de la cavidad nasal
mientras que los cambios en la presión nasal fueron detectados con un transductor de presión (Xie et al. 2009).
Ambos estudios encontraron aumento de la resistencia nasal en alérgicas ratones BALB / c sin inducir
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cambios en las vías respiratorias inferiores. Sin embargo, estos son los dos únicos ejemplos de resistencia directa
medidas experimentales AR, y los cambios patológicos no fueron plenamente investigados.
Pulse Pressure
Transductor
Bomba o
Ventilador
Cavidad nasal
Después de la canulación retrógrada de la tráquea y la ventilación de la cavidad nasal, la evaluación directa de los
resistencia nasal se puede determinar en anestesiados roedores de laboratorio. Las vías respiratorias inferiores también pueden ser
ventilada para determinar la mecánica pulmonar en el mismo animal.
. Figura 1. La medición directa de las vías respiratorias nasales mecánica.
Un segundo método emplea un nuevo uso de pletismografía de cuerpo entero (WBP) que, en
sólo para la nariz que respira en los roedores, también podría detectar aportes de caudal y presión
cambios de la vía aérea superior (Figura 2). WBP se ha utilizado ampliamente para medir la baja
la función de las vías respiratorias alérgicas en los roedores, y se basa en una unidad-menos parámetro llamado mejorado
pausa (Penh), el significado fisiológico ha sido objeto de debate en los últimos diez años (Bates et al.
2004; Frazer et al. 2011; Lomask 2006; Lundblad et al. 2007). En pocas palabras, parte de la derivación de
el parámetro Penh utiliza el cambio en el patrón de flujo espiratorio, que algunos interpretan
como broncoconstricción. Se ha utilizado para estimar la baja reactividad de la vía aérea en alérgica
roedores, y por lo tanto una crítica central es que cualquier obstrucción de la vía aérea superior (es decir, nasal) es
ignorados en las interpretaciones más datos.
Algunos estudios se han aprovechado de WBP en modelos rinitis en desafío intranasal
protocolos están diseñados para la entrega alérgeno que limitarse a la nariz, y no para llegar a la
pulmón profundo. Por ejemplo, Nakaya y sus colaboradores midieron aumentos en Penh después intranasal
histamina o la provocación con alergeno en ratones BALB / c alérgicas (Nakaya et. al 2006). Aunque
se detectó la inflamación pulmonar modesto, no hubo cambios inducidos por alérgenos en
reducir la resistencia a las vías respiratorias cuando se analiza mediante técnicas diferentes, invasivos que evitó el
nariz. Como tal, se concluyó que los cambios en Penh se debieron únicamente a la obstrucción nasal.
Cabe señalar que este enfoque no aborda otra crítica central de Penh, que
simplemente representa el tiempo del ventilador, en lugar de la obstrucción de las vías respiratorias. Sin embargo, una separada
parámetro que es medido de forma fiable por WPB es la frecuencia respiratoria. En una serie de estudios
por Miyahara y compañeros de trabajo, disminución de la tasa de respiración en ratones se ha usado como un fiable
marcador de aumento de la resistencia nasal (Miyahara et al 2008;. Miyahara et al 2006;. Miyahara et
al. 2005). Frecuencia respiratoria también se ha utilizado como un indicador de la obstrucción nasal en
modelos de cobaya de AR, donde se correlaciona bien con la reactividad de las vías respiratorias inducida por histamina
(Zhao et al. 2005). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la frecuencia respiratoria, (es decir,
tiempo ventilatoria), es un indicador razonable de la obstrucción nasal. Una hipótesis de este
modelo es que la contribución de las vías respiratorias inferiores o del control de la respiración es neurogénica
insignificante en estos protocolos de rinitis que explotan WBP.
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Parcialidad
aire
flujo
Presión
transductor
RAW
RN
exhalación
inhalación
 FlowBox ( Pcaja)
fuera de cámara
dentro de la cámara
Presión total caja (Pcaja) fluctúa con los cambios en el flujo de caja (FlowBox) causados ​​por el animal de
respiración. Los cambios en la duración de la inhalación y la espiración se utilizan para calcular aumento de pausa
(Penh), que ha sido utilizado como un sustituto para la resistencia a las vías respiratorias (R). Por otra parte, la tasa de respiración puede
medirse directamente. Los roedores son respiradores nasales obligados. Modelos AR y sus regímenes de dosificación
asumir que la resistencia nasal (RN) es mayor que la resistencia a las vías respiratorias inferiores (RAW). Si RN >> RAW, entonces
cambios en la tasa de respiración o Penh se interpretan un indicador de RN y de la obstrucción nasal.
. Figura 2. Pletismografía corporal total para estimar la obstrucción nasal en roedores.
La relevancia de los modelos AR, especialmente el uso de WBP para estimar la resistencia nasal, es evitar
la participación de las vías respiratorias inferiores. Muchos de los modelos AR tanto apuntan las vías aéreas superiores por
reducir al mínimo el volumen instilado o mediante la realización de desafíos intranasales en consciente
animales. Los estudios cinéticos muestran que con volúmenes inculcado de 10 l o menos, 70% de la
instilado se retiene en la cavidad nasal de ratones anestesiados, mientras que el 15% a 20% llega a la
pulmonar (Southam et al. 2002). En ratones conscientes, la retención nasal de instilado puede lograrse
con volúmenes tan grandes como de 25 l, donde sólo el 5% o menos hace que sea al pulmón. Aunque
la entrega a la nariz está optimizado con estos enfoques, efectos sutiles en el pulmón, ya sea
directa o indirecta, no puede ser completamente descartado.
Como se comentó en la introducción de este capítulo, el "unida vía aérea" hipótesis de la vinculación de AR
al asma sugiere que las respuestas inmunogénicas en las vías respiratorias superior e inferior están conectados
(Marple 2010; Pawankar 2006). Aunque el asma: las relaciones rinitis son claramente evidentes en
estudios clínicos y epidemiológicos, los informes de los modelos animales son limitados y sin
mecanismo de consenso. Por ejemplo, la entrega a cualquier alergeno las vías respiratorias superiores o inferiores
inducida por la inflamación localizada en cualquiera de las vías aéreas superior o inferior, pero no ambos (Li et al.
2005). Sin embargo, el suero eotaxina, interleucina (IL) -5, y eosinófilos fueron igualmente elevados en los
todos los protocolos, independientemente de la inflamación preferencial, ya sea en la nariz o de los pulmones. En independiente
Estudios con ratones, menor inflamación de las vías dependía de circulación T-helper-2
los linfocitos y la expresión de la molécula de adhesión (Kleinjan et al. 2009). Por lo tanto, incluso con sitespecific
entrega de alergeno las vías respiratorias, que circula mediadores celulares e inflamatorias
asociada con AR podría afectar a la reactividad vía aérea pulmonar. Y citoquinas circulantes
células inflamatorias activadas durante tanto AR y no alérgica son la hipótesis de mediar
inferiores patologías incluyen las vías respiratorias, hiperreactividad (Braunstahl 2009; Hellings y
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Prokopakis 2010). Como tal, el único cierta medida fisiológica de la obstrucción nasal en
roedores alérgicas, es para aislar la cavidad nasal de las vías respiratorias inferiores y realizar modificado
técnicas de la función pulmonar. Aunque actualmente en uso limitado, ventilación retrógrada
ocupa la mayor promesa para entender la mecánica de obstrucción de las vías respiratorias superiores en los roedores.
Otras técnicas que miden sólo los cambios de presión nasal para estimar la resistencia
( presión / flujo ), también se han correlacionado con inducidas por alergenos tales como indicadores de AR
frotamiento nasal, estornudos y secreciones en los conejillos de indias (Al Suleimani et al 2006;. Fukuda et al.
2003). Si bien estos métodos pueden proporcionar una medida directa de la fisiología de la cavidad nasal no
disponible por WBP, una limitación es la necesidad de la eutanasia después de que se toman las mediciones.
Además, algunas de las respuestas fisiológicas experimental AR pueden no ser relevantes para
los seres humanos. Por ejemplo, en los conejillos de indias, la resistencia nasal inducida por el alérgeno se invirtió por
antihistamínicos, pero no por un agonista adrenérgico (McLeod et. al, 2002). Estos resultados están de acuerdo
con los efectos de la mejora de los vasoconstrictores usados ​​comúnmente en los seres humanos. En independiente
estudios que utilizan ratones alérgicos, la resistencia nasal fue dependiente de la inmunoglobulina (Ig) Emediated
vías pero no en la acumulación de eosinófilos (Miyahara et al. 2005). Este resultado
va en contra de la supuesta, el papel causal de eosinófilos en la respuesta tardía de las vías respiratorias
obstrucción (Ciprandi et al. 2004a). En conjunto, los enfoques actuales para la medición
obstrucción nasal muestran algunas limitaciones de los modelos AR aguda, e ilustran la necesidad de
desarrollar protocolos crónicas que pueden representar mejor AR humano.
3.2 Remodelación de experimental AR
En general, los modelos animales de AR se informa con menor y carecen de la diversidad de experimental
modelos animales de asma. Mayoría de los protocolos experimentales AR van de horas a días de
exposición al alérgeno, con un máximo de 12 exposiciones a alergenos antes de medir puntos finales. Estos
los regímenes de tratamiento más breves son a menudo diseñados para probar la eficacia de los productos farmacéuticos
agentes contra las exacerbaciones agudas, dejando relativamente pocos estudios con animales que el modelo de crónica
AR de los seres humanos. Aunque estos modelos han aportado datos importantes en la temprana y
finales de respuestas inflamatorias y obstructivas, que acompañan las descripciones histopatológicas
han sido ya sea vaga o imprecisa.
Al igual que el asma, la AR es una enfermedad crónica caracterizada por rondas episódicos de la inflamación, sin embargo, pocos
modelos AR roedores se han diseñado para examinar alteraciones a largo plazo y el potencial
remodelación de las vías de la mucosa nasal. Esta limitación podría fácilmente haber sido llenado, en
parte, mediante el examen de la nariz de los ratones utilizados en un número de bien diseñado, crónica
modelos experimentales de asma (Hirota et al 2009;.. Ikeda et al 2003; McMillan y Lloyd 2004;
Yu et al. 2006). Desafío repetido con alérgenos durante semanas o meses produce muchos
características del asma humana, incluyendo la fibrosis subepitelial, músculo liso y células de moco
hiperplasia, y exfoliación epitelial. En los pocos crónica experimental AR en
cambios histopatológicos se informa, algunas respuestas epiteliales e inflamatorias son
coherente con AR humana.
Múltiples desafíos intranasales ovoalbúmina en ratones BALB / c más de 3 meses causadas tiempo-y
desafío que dependen el desarrollo de la fibrosis subepitelial y la hiperplasia de células caliciformes en el
aspectos proximales de nasoturbinates (Lim et al. 2007). Detección inmunohistoquímica de
y los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz de tejido de metaloproteinasa se localizó en la
lesiones fibróticas. La infiltración de tejido transitoria de eosinófilos se produjo a principios de (1 semana), pero no
puntos de tiempo posteriores (1-3 meses). Asociaciones similares de la disminución de células inflamatorias
reclutamiento repetido con la provocación con alérgeno se encontró en ratones C57BL / 6, en donde las vías respiratorias
remodelación de la mucosa fue evidente sólo después de 4-8 semanas de desafíos, y la afluencia de eosinófilos
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alcanzó su punto máximo después de 2 semanas (Wang et al. 2008). En los ratones BALB / c alérgicas que fueron inoculados 3
veces a la semana, hiperplasia de células caliciformes en las paredes laterales se produjo después de 5, pero no en 2 semanas, y
persiste a través de 4 meses, de 10 semanas de desafíos múltiples depósito de colágeno fue
evidente (Nakaya et al. 2007). A pesar de la brevedad de los informes sobre experimental crónica AR,
sin embargo, estos estudios sugieren que la remodelación crónica de la mucosa nasal después de repetidas
exposiciones está precedida por una respuesta inflamatoria transitoria.
4. Traducción al AR humana
La traducción de los resultados experimentales de los estudios en animales a AR humano es un reto. La
distintas diferencias estructurales brutas y de distribución de epitelio de los roedores y humanos
son consideraciones importantes. A partir de una revisión de la literatura, más ejemplos de la
limitaciones de las comparaciones histopatológicas entre y dentro de AR humana y experimental
en animales incluyen 1) incoherencias en la selección del sitio-específica para la evaluación, 2)
error de identificación de la anatomía nasal en ratones, y 3) el uso de cuantitativa y subjetiva
análisis cualitativos (por ejemplo, el número de células caliciformes frente a cantidades de mucosustancias almacenados).
Variabilidad entre en nasal de anatomía se ha hecho hincapié en las críticas anteriores
(Harkema 1991;. Harkema et al 2006). Marcadas diferencias en los patrones de flujo de aire entre
especies de mamíferos son principalmente debido a la variación en la forma de los cornetes nasales. La
nariz humana tiene tres cornetes: el superior (st), media (m), e inferior (es) como se muestra
a continuación en la Figura 3.
Estas estructuras son relativamente simples en la forma en comparación con la mayoría de los cornetes en laboratorio
animales que tienen patrones de plegado y ramificación complejos (Fig. 3). En ratones, ratas y conejillos de
cerdos, las presiones evolutivas interesados ​​principalmente con la función olfativa y la dentición tienen
define la forma de los cornetes y el tipo y la distribución de las células que las recubre. En
la vía aérea proximal nasal, los complejos nasoturbinates (nt) y maxilloturbinates (mx) de
pequeños roedores de laboratorio probablemente proporcionan una mejor protección de las vías respiratorias inferiores
que los simples cornetes medio e inferior de la nariz humana. La cavidad nasal posterior
consiste en ethmoturbinates (et) que se alinean el epitelio olfativo y compuestos hasta
media de la cavidad nasal roedor.
ROEDORES HUMANO
Representación esquemática de la superficie de la mucosa expuesta de la pared lateral y en el cornetes
vías respiratorias nasales de humano y de rata. El tabique nasal ha sido retirado para exponer el conducto nasal;
ilustración no son a escala. et-ethmoturbinates; paladar HP-dura, sino que-cornete inferior, mt-media
cornetes; mx-maxilloturbinate, n-INIA, NP-nasofaringe; nt-nasoturbinate; st-superiores
cornetes.
. Figura 3. Comparativa anatomía nasal.
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Inflamación de la mucosa en los cornetes, especialmente cuando están en oposición cercana al tabique
y la pared lateral, puede impedir tanto el flujo de aire y drenaje de moco a través de la cavidad nasal.
Otra diferencia importante es la distribución de los tipos epiteliales en los roedores y los seres humanos.
Aproximadamente el 50% de la zona de superficie de la cavidad nasal en ratas está revestida por sensorial
neuroepitelio (Gross et al. 1982). En comparación, el epitelio olfativo en los seres humanos es
limitada a un área de aproximadamente 500 mm2, que es sólo el 3% de la superficie total de la nasal
cavidad. La mayoría del epitelio nasal nonolfactory de animales de laboratorio y seres humanos
se epitelio respiratorio ciliado. Aunque este epitelio nasal seudoestratificado es similar
para revestimiento de epitelio ciliado otras vías respiratorias proximal (es decir, la tráquea y los bronquios), que también tiene
características únicas. Nasal epitelio respiratorio en la rata se compone de seis morfológicamente
distintos tipos de células: las mucosas, ciliadas, no ciliadas cilíndricas, cúbicas, pincel y basal. Nosotros
han identificado el epitelio de transición nasal, que consiste en células cúbicas simples y
las líneas de las vías respiratorias proximal y maxilloturbinates de roedores, como un epitelio sensible a
someterse a las respuestas de metaplasia a alergenos (Wagner et al. 2002). No se sabe si similares
cambios de metaplasia se producen durante AR humana.
La mayoría de los análisis histopatológicos en los seres humanos y roedores han sido en regiones
poblada con epitelio respiratorio, donde el carácter de la secretora de mucosa
se evalúan aparato y de la mucosa subyacente. La parte anterior de la media y
cornetes inferiores son sitios comunes de muestreo de biopsias en los seres humanos, en parte debido a
su accesibilidad (fig. 3). En los roedores, por comparación, los análisis son por lo general en la nasal
septo y la pared lateral (Figura 4; T1), así como los sitios que por desgracia no son claramente
identificada en las descripciones metodológicas. La mucosa septal se superpone a cartílago, mientras que los
la mucosa de los cornetes se superpone a hueso. Por lo tanto, cuando las respuestas en el epitelio respiratorio de los
roedores de laboratorio y seres humanos se comparan, el epitelio de la superficie puede ser similar, pero
la celularidad y la vascularización de la mucosa subyacente pueden ser muy diferentes y
desmentir conclusiones inexactas respecto a la estructura / función de las relaciones y su impacto
en la fisiopatología.
A B
A) Representación esquemática de las fosas nasales derecha del ratón de laboratorio con el tabique
eliminado la exposición de la nasoturbinate (N), maxilloturbinate (MT), ethmoturbinates (1E-6E), y la nasal
faringe (NP). Líneas T1-T4 representan la ubicación de las secciones transversales tomadas para microscópico de luz
examen. B) la cara anterior del transverso sectionsT1-T4. Na, fosas nasales, N nasoturbinate, MT,
maxilloturbinate; 1E-6E, seis cornetes nasales se proyectan desde la pared lateral. HP, el paladar duro, OB,
bulbo olfatorio del cerebro, NP, nasofaringe;, meato medial dorsal DM (vía aérea), L, meato laterales;
MM, meato medio, V, meato ventral, S, tabique, MS, seno maxilar, la NGP, meato nasofaríngeo.
. Figura 4. Características anatómicas de la nariz roedores.
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No existe un enfoque común para la evaluación histológica por los médicos o por los investigadores en AR
modelos, y por lo tanto las comparaciones son relativamente limitados. Patólogos veterinarios han propuesto
un régimen de muestreo que captura las características anatómicas principales y las poblaciones epiteliales en
la nariz roedor que responde a los materiales como los alergenos inhalados (Young 1981). Como
representado en la figura 4, cuatro sitios de muestreo (T1-4), de proximal a distal incluyen respiratoria
epitelio (células secretoras de moco) en el tabique, nasoturbinates-y maxilloturbinates (T1
y secciones T2), epitelio olfativo en ethmoturbinates (T3), y el epitelio respiratorio de los
la nasofaringe (T3-4). No se han propuesto estrategias de muestreo similares para los seres humanos,
y la biopsia se limitan a la enfermedad y el estado de lesión.
Los primeros análisis de las respuestas humanas centradas en la enumeración de células caliciformes, donde modesta
aumenta durante la temporada AR no fueron estadísticamente significativas (Berger et al. 1997b). Similar
cambios modestos en la hiperplasia epitelial de revestimiento del tabique nasal después de alergeno aguda
reto ha sido reportado en ratones BALB / c (Miyahara et. al 2006) y Brown Noruega ratas
(Wagner et al. 2002). Sin embargo, en el modelo de rata hubo un profundo aumento en la cantidad
de mucosustancias intraepiteliales (Wagner et al. 2002), lo que sugiere que la hipertrofia y
hiperproducción de mucosustancias dentro de las células individuales, en lugar de un aumento en
células mucosas (hiperplasia), puede ser la base de la mucosa hypersecretory asociado con humanos
AR. En apoyo de esta idea son los informes de mucosustancias secretados dentro del lumen nasal
de ratas alérgicas (Wagner et al, 2002;.. Wagner et al 2008), que es paralelo a los hallazgos de Berger
et al. (Berger et al. 1999), quien encontró más activamente las células caliciformes secretoras en pacientes de AR
en los controles sanos. Estas características son probablemente pasa por alto con un examen de rutina de
hematoxilina y eosina del tejido manchado, y puede ser subestimada si la detección se basa mucosidad
en una sola mancha, en lugar de tanto ácido periódico de Schiff (PAS) y azul alcián, el cual
mancha de mucosustancias neutros y ácidos, respectivamente.
Reclutamiento de la mucosa y las vías respiratorias de los eosinófilos, neutrófilos y mastocitos son comúnmente
reportado tanto en AR experimental y clínica (Miyahara et al 2006;. Nakaya et al 2006.;
Wagner et al. 2002; Wagner et al. 2008). Además, los eosinófilos en las biopsias nasales o en
líquido de lavado nasal se correlaciona con la mayoría de los síntomas en pacientes con RA (Ciprandi et al.
2004a, 2004b). Productos de eosinófilos, tales como el óxido nítrico, cisteinil leucotrienos, y
interleucinas son mediadores potenciales de la obstrucción nasal (inflamación de la mucosa) y células caliciformes
respuestas secretoras durante AR. Sin embargo, al menos dos estudios en animales no han encontrado
papel causal para los eosinófilos en las respuestas de AR. El bloqueo de IL-5 en los conejillos de indias inhibe
acumulación de eosinófilos en la mucosa nasal, pero la secreción de moco y la obstrucción nasal
no se ven afectadas por la exposición crónica alergeno (Yamasaki et al. 2002). Por otra parte, en IgEreceptor-
ratones deficientes, obstrucción nasal es independiente del reclutamiento de eosinófilos en
tejidos nasales (Miyahara et al. 2005). En comparación, los eosinófilos se sugieren fuertemente, pero
no se ha probado clínicamente para mediar respuestas tardías que conducen a la obstrucción de AR humana
(Ciprandi et al 2004a;. 2004b). Además vías de eosinófilos-independientes de las vías respiratorias
hiperreactividad y la metaplasia de células moco también se han demostrado en el asma murino
modelos (Humbles et al 2004;.. Singer et al 2002). Más estudios con modelos crónicos de AR son
necesaria para aclarar el papel de los eosinófilos tanto en el asma alérgica y AR.
Respuestas patofisiológicas histamina-dependientes iniciadas por las células cebadas activadas son así
definido en AR. Los aumentos en los mastocitos desgranulados se detectan y se identifican en el cornete
biopsias de pacientes con AR (Amin et al 2001;.. Berger et al 1997a). En estudios cinéticos de
la respuesta a la provocación con alérgeno en la AR humana, los investigadores han informado de los mastocitos
la migración de la lámina propia en el epitelio nasal, donde se produce la degranulación
(Fokkens et al. 1992). En Guinea alérgicas cerdos por comparación, la migración de los mastocitos, pero no
Rinitis Alérgica
10
aumento en el número o la desgranulación, se detectó en la mucosa subepitelial (Kawaguchi
et al. 1994). Más allá de este ejemplo, descripciones comparativas nasal de mastocitos histopatología
rara vez se informa en modelos experimentales de AR. En un informe más reciente en un ratón crónica
modelo de AR hongos, descripciones de la cinética de los mastocitos en el epitelio de la mucosa y son
muy similar a la encontrada en AR humano (Lindsay et al. 2006). A pesar de lo subjetivo
la evaluación y la identificación errónea de la anatomía nasal, este modelo reproduce muchas clave
características de la AR humana, además de células patología mástil. Específicamente, las lesiones incluyen epitelial
lesión, caída o invaginaciones, hiperplasia y secreciones, así como engrosamiento de la lámina
propia y progresiva infiltración de eosinófilos.
5. Paranasal vías respiratorias
Recientemente hemos informado de la participación de paranasal vías respiratorias alérgicas Brown Noruega
ratas que fue realzada por la inhalación de ozono (Wagner et al. 2009). Infiltrados y eosinófilos
metaplasia de células mucosas se detectó tanto en el seno maxilar y del conducto nasolagrimal,
que es el primer informe de estas respuestas en las estructuras paranasales en experimental AR. Otro
informes de los modelos murinos sinusitis han aparecido en la última década. Sin embargo la mayoría de los
estos estudios se han basado en la aplicación incorrecta de la anatomía del ratón a los humanos
enfermedad. En concreto, los espacios aéreos entre los cornetes nasales de ratones (Figura 3B), tienen
sido mal interpretada a ser análoga a los senos etmoidales humanos (Bomer et al 1998;. Jacob
y Chole 2006; Lindsay et al. 2006; Phillips et al. 2009). Cornetes nasales en ratones no hacen
adjuntar seno vías respiratorias, se alinean predominantemente por neuroepitelio olfatorio, y recibir
significativa del flujo aéreo (Harkema et al 2006;. Kimbell et al 1997.). Por comparación, el etmoides
senos de la cavidad nasal humana son verdaderos senos bordeadas de epitelio respiratorio y
reciben relativamente menos flujo de aire. Los procesos inflamatorios e inmunes en la mucosa
subyacentes a estas poblaciones epiteliales diferenciadas pueden tener diferentes respuestas. Como
Se recomienda como precaución en la interpretación y el diseño de los estudios rinosinusitis, ya que el
valor de traslación de muchos informes existentes de estos modelos de ratón es cuestionable. La
roedor posee un verdadero seno maxilar análoga a las vías respiratorias del seno en humanos, que consiste
de epitelio respiratorio y las glándulas secretoras submucosas, y como tal es un más adecuado
estructurar para evaluar la sinusitis experimentales en ratones.
6. Conclusiones
Las observaciones en AR humana proveen evidencia sugestiva de que la remodelación de las vías respiratorias similares a
vías respiratorias inferiores alérgica también están presentes en la nariz, por ejemplo, el daño epitelial, sótano
engrosamiento de la membrana, cambios mesenquimales, infiltrados eosinófilos, la migración de los mastocitos,
y la alteración en el aparato secretor de moco (Ponikau et al 2003;. Salib y Howarth
2003). Sin embargo, estos hallazgos son inconsistentes en modelos de roedores de AR aguda. Sin
enfoque metodológico común para la recopilación y el análisis de los dos roedores y humanos
tejidos, comparaciones pertinentes y conclusiones significativas serán difíciles.
Una brecha crucial se refiere a los cambios histopatológicos en la nariz roedor que
ocurre con la exposición al alérgeno crónica. Protocolos agudos han servido bien para describir
infiltración de células inflamatorias y la reorganización del aparato secretor de moco. No es
claro si las estructuras nasales en roedores AR exposición remodelación tisular notable, como
neovascularización en la mucosa, la deposición de colágeno, o desarrollo de la glándula submucosa.
La fibrosis subepitelial puede ser inducida en el ratón cornetes nasales después de 3 meses (Lim et al.
De Ratón para hombre: Valor traslacional de modelos animales de la Rinitis Alérgica
11
2007), pero otros informes en la literatura que se carece. Con el fin de proporcionar un más
clínicamente relevantes modelo, se necesitan más estudios que el uso repetido pautas de provocación y
prolongados exposiciones a dosis baja, similares a los utilizados en modelos de ratón de asma crónica.
Los enfoques más sistemáticos necesitan ser aplicados a la evaluación de la patología nasal en
roedores. Estrategias para el análisis histopatológico deberían empezar por consultar diagramas nasales
generada por Mery et al. (Mery et. Al 1994), o utilizando el enfoque propuesto por Young
(Young, 1981). Recientemente hemos identificado sitios sensibles para evaluar epitelial respiratoria
poblaciones de tabique nasal, la pared lateral, cornetes y nasofaringe (Farraj et al 2003.;
Wagner et al. 2008). Análisis del conducto nasolagrimal como un sitio sensible para alérgica
rinoconjuntivitis está virtualmente ausente en modelos de roedores. Del mismo modo, se presta poca atención a
roedor seno vías respiratorias durante experimental AR, aunque ambas estructuras se identifican fácilmente
en mapas nasales roedores. Muchos de los modelos recientes sinusitis están limitados por la identificación errónea de nasal
estructuras y la irrelevancia de rinosinusitis humana. Un enfoque más a fondo que
combina los enfoques descriptivos y morfométricos reforzaría la traslación
valor de los modelos animales de AR. Un enfoque integral que unifica histopatológico y
se necesitan datos fisiológicos del ser humano y AR animal para comprender los mecanismos de
respuestas crónicas de la nariz alérgica. La extensión y la incorporación de los estudios existentes sobre
asma roedores se beneficiaría en gran medida el diseño y análisis de modelos de roedores de la AR.
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