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Uso e
interpretación de la vacunación diagnóstica en la inmunodeficiencia primaria:
Un reporte del grupo de trabajo de la Sección de Interés de Inmunología
Básica y Clínica de la Academia Americana de Alergia, Asma & Inmunología
Jordan
S. Orange et al. JACI 2012; 130. S1-24
La mayoría
de los pacientes con un diagnóstico de enfermedad de inmunodeficiencia
primaria (IDP) tienen cierto compromiso de la inmunidad humoral. Esto
generalmente incluye deficiencias cuantitativas de anticuerpos, deficiencias
cualitativas de anticuerpos, o ambas. Los pacientes con deficiencias de
anticuerpos por lo general se presentan con infecciones recurrentes del
tracto respiratorio, pero puede haber una gama amplia de susceptibilidades
infecciosas, así como otras comorbilidades subsecuentes con las cuales se
presentan. Por lo tanto la valoración de la inmunidad humoral es un
componente crítico al momento de evaluar pacientes en quienes se sospecha de
una IDP. De forma importante, las indicaciones e interpretacion de las
pruebas humorales inmunológicas deben basarse en la correlación clínica ya
que el tema primordial de las IDP es la susceptibilidad a enfermedades
infecciosas, las manifestaciones atípicas de enfermedades infecciosas, o
ambas.
Actualmente,
hay una gran variedad de herramientas basadas en estudios que se encuentran
disponibles para la evaluación de pacientes con sospecha de una IDP con
déficits en la inmunidad humoral. Estos incluyen el diagnóstico genético
directo de trastornos en un gen específico, el análisis por citometría de
flujo de subpoblaciones de linfocitos, y la evaluación cuantitativa y
cualitativa de las inmunoglobulinas séricas. Aunque la edad, el sexo, la
exposición ambiental, los medicamentos, y la geografía pueden influenciar
algunas de estas medidas, estas pruebas son, en la mayoría de los casos,
objetivas y útiles al momento de proveer diagnósticos definitivos. Sin
embargo, la evaluación de la calidad de las inmunoglobulinas es compleja y
puede ser difícil de valorar. Se debe considerar todo el repertorio de
anticuerpos, las respuestas inmunes específicas al antígeno, y el desarrollo
de la memoria inmunológica. Esto es de relevancia crítica debido a que los
sujetos incapaces de generar una respuesta protectora con anticuerpos serán
más susceptibles a infecciones y, bajo ciertas circunstancias, pudieran
beneficiarse de la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas.
Las
preparaciones terapéuticas de inmunoglobulinas son costosas y de abasto
limitado, por ende se requiere de una evaluación cuidadosa de los pacientes
con deficiencia de anticuerpos que pudieran requerir terapia de reemplazo con
inmunoglobulina. La evaluación cualitativa de la función de anticuerpos en un
tema en evolución. Actualmente, el procedimiento involucra el uso de pruebas
in vitro con el objetivo de determinar si la especificidad de la respuesta
del anticuerpo in vivo resulta apropiada. Además, los resultados pueden
proporcionar una correlación razonable para la protección ante una infección.
Debido a que hay una gran variedad de pruebas disponibles, la selección
cuidadosa de un enfoque es importante.
Las
respuestas cualitativas de los anticuerpos se evalúan usualmente por la
medición de la especificidad de los anticuerpos para antígenos estandarizados
a los cuales se expone una proporción significativa de los sujetos. La
vacunación profiláctica provee una fuente relativamente ubicua de exposición
antigénica estandarizada. La Tabla 1 muestra las vacunas con licencia en
Estados Unidos para uso profiláctico que se encontraban aprobadas al momento
de escribir este documento. En la mayoría de los sujetos, las vacunas se
administran con regulación estricta en cuanto a dosis, contenido adyuvante,
ruta y esquema. Por lo tanto, la evaluación de la respuesta a la vacuna con
la determinación de títulos de anticuerpos provee una medida de
estandarización antigénica entre las poblaciones de pacientes. Sin embargo,
hay algunas variaciones en el abordaje y la interpretación de estas medidas
que presentan complejidades con las cuales el clínico debe conducirse. Estas
incluyen la edad del paciente, que puede influir tanto la respuesta a la
prueba de la vacuna y la manifestación de la IDP. Algunas IDP y abordajes
diagnósticos son específicos para los niños, mientras que otros son más
comunes en los pacientes adultos. A lo largo de este documento, las
inquietudes relevantes a los pacientes pediátricos y adultos se mencionan
específicamente como se relacionan a las vacunas individuales usadas para
provocar inmunidad humoral.
Cuando
se sospecha una respuesta pobre de anticuerpos, una práctica estándar es
disponer de un reto antigénico (por medio de una inmunización de “refuerzo”)
para determinar si un sujeto conserva la habilidad para generar una respuesta
cualitativa de anticuerpos. Aunque el proceso de vacunación diagnóstica es
una rutina, existen muchas variables para su consideración clínica. Estas
incluyen las vacunas o antígenos a utilizar, cómo administrarlas y usarlas,
qué pruebas usar para medir la respuesta, y cómo interpretar la información
en el contexto de escenarios clínicos complejos. Como resultado, la
interpretación de la vacunación diagnóstica puede resultar en más preguntas
que respuestas.
En un
esfuerzo para proveer una guía para alergólogos/inmunólogos (y otros clínicos
que evalúan pacientes con IDP potenciales) en la valoración de la calidad de
los anticuerpos en relación a las vacunas en pacientes potencialmente
inmunodeficientes, se formó un grupo de trabajo de la “Sección de Interés de
Inmunología Básica y Clínica de la Academia Americana de Alergia, Asma &
Inmunología” (AAAAI) en Diciembre de 2007. Se incluyeron miembros del “Comité
de Inmunodeficiencias Primarias”, así como miembros del “Comité de Vacunas y
Amenazas Biológicas”. El grupo se reunió con la tarea de desarrollar un
resumen de declaraciones individuales en relación a los tópicos pertinentes a
la vacunación diagnóstica. El proceso de generar declaraciones se asignó a
subcomités específicos y ocurrió entre Octubre de 2008 y Abril de 2009.
Posteriormente se sometieron a por lo menos dos revisiones sesgadas, tras las
cuales se revisaron y editaron. Cada declaración se categorizó de acuerdo a
la calidad de la evidencia de soporte y se asignó una fuerza de recomendación
(Tabla II). Este proceso se completó en Agosto de 2010 y luego el documento
se sometió a revisión independiente en Marzo de 2011 por la “División de
Prácticas y Políticas” de la AAAAI, se revisó, y luego se completó en
Diciembre de 2011.
Aunque
está claro que persisten muchas interrogantes, el intento de este esfuerzo es
proveer claridad y facilitar la práctica basada en evidencia en la diversidad
de este ambiente clínico. El mercado amplio y dinámico de las vacunas, que
incluye cambios en la licencia, la disponibilidad de nuevas vacunas, y las
innovaciones en pruebas diagnósticas, necesitará de continuos cambios a este
documento y sus recomendaciones.
Las
declaraciones resumidas se presentan en el siguiente texto divididas de
acuerdo a 4 tópicos amplios. La primera sección (I) es el uso de las vacunas
comunes para medir la función inmune humoral. La segunda sección (II) trata
específicamente del uso de la vacuna polisacárida neumocócica para medir la
inmunidad humoral. El grupo de trabajo determinó que la vacuna polisacárida
neumocócica requirió de una sección completa debido al énfasis histórico de
su uso, así como su aplicación en algunas guías clínicas de cobertura de
salud. La sección de la vacunación neumocócica incluye los temas de títulos
preexistentes antineumocócicos, así como títulos usados para medir
resistencia a infección. La tercera sección (III) abarca el uso e
interpretación de las respuestas a la vacunación meningocócica. La cuarto
sección (IV) se centró en el uso de neoantígenos y vacunas alternativas en la
medición de la función inmune humoral. La quinta y última sección (V) cubre las
mediciones y variabilidad en la respuesta a vacunas actualmente disponibles,
como la variabilidad definida en los estudios limitados de poblaciones
inmunodeficientes.
Con
estas áreas específicas de enfoque, el documento consiste en una serie de 70
declaraciones resumidas que primero se enlistaron y luego se reiteraron con
una explicación más detallada, que incluye referencias claves de soporte.
Este formato es similar al usado en otros documentos clave en el campo de las
inmunodeficiencias primarias y tiene la intención de servir como un lexicón
para los clínicos que buscan guía en el tema de cómo se aplica la vacunación
diagnóstica a las IDP. Este esfuerzo no pretende ser una guía clínica para
establecer diagnósticos individuales de IDP; para ello, el lector deberá de
referirse al “Consejo Colectivo de Parámetros Prácticos en Alergia, Asma
& Inmunología” en IDP. Con esta visión, el presente documento deberá
verse como una guía adicional en el tópico específico del uso e
interpretación de la respuesta a la vacunación en consideración de las IDP y
no deberá reemplazar nada establecido en los parámetros prácticos presentes o
futuros de las IDP. Debido a que algunos tópicos son relevantes a más de una
declaración, se alienta a que el lector revise el listado de declaraciones
antes de decidir cuál de las declaraciones detalladas es relevante para una
consideración diagnóstica específica.
LISTADO
DE DECLARACIONES RESUMIDAS
I. Uso
de las vacunas comunes para la medición de la función inmune humoral
Declaración
resumida 1: Las vacunas más comúnmente usadas para el análisis de la función
de las células B son aprobadas por la “Administración de Medicamentos y
Alimentos de los Estados Unidos” (FDA) y se usan mundialmente en niños para
prevenir enfermedades contagiosas. (Ia A)
Declaración
resumida 2: El diagnóstico y el tratamiento de la inmunodeficiencia común
variable (IDCV) incluye tradicionalmente la evaluación de la respuesta a
vacunas. (IIa B)
Declaración
resumida 3: Hay cuatro inmunodeficiencias primarias que dependen ampliamente
del análisis cualitativo de la respuesta a la vacunación. (IV D)
Declaración
resumida 4: Varias inmunodeficiencias primarias que se definen de manera
genética se asocian con una respuesta pobre de anticuerpos al polisacárido, y
la vacunación con la vacuna polisacárida neumocócica (VPN) puede ser de
utilidad diagnóstica. (IIa B)
Declaración
resumida 5: La respuesta de anticuerpos a antígenos independientes de las
células T (polisacáridos) no debe ser un componente de la investigación
rutinaria de deficiencias de anticuerpos en niños menores de 18 meses de edad
quienes todavía reciben su serie de vacunación primaria. (IIa A)
Declaración
resumida 6: Algunas inmunodeficiencias son drásticas, y el perseguir una
evaluación de la función inmune humoral mediante pruebas antigénicas con
vacunas retrasaría la terapia necesaria. (IV D)
Declaración
resumida 7: El uso de vacunas polisacáridas como una herramienta diagnóstica
debe integrar criterios numerosos. (IIa B)
Declaración
resumida 8: El uso de vacunas con virus vivos debe evitarse en pacientes con
ciertas inmunodeficiencias. (IIa B)
II. Uso
de la vacuna polisacárida neumocócica en la evaluación de la función inmune
humoral y en el diagnóstico de deficiencia funcional de anticuerpos
Declaración
resumida 9: Las vacunas neumocócicas se recomiendan para todos los niños,
adultos mayores de 65 años, y en algunos grupos de riesgo alto. (Ib A)
Declaración
resumida 10: Las vacunas neumocócicas son usualmente bien toleradas. (Ib B)
Declaración
resumida 11: Diferentes títulos de anticuerpos neumocócicos puede servir a
distintos propósitos anti-infectivos. (IIb B)
Declaración
resumida 12: Los títulos de anticuerpos neumocócicos varían durante el tiempo
en individuos sanos. (IIb B)
Declaración
resumida 13: Los títulos de anticuerpos neumocócicos pueden ser de valor para
determinar la respuesta a infecciones neumocócicas previas documentadas si se
conoce el fenotipo infectante. (IV D)
Declaración
resumida 14: Las respuestas neumocócicas con anticuerpos IgG se evalúan
generalmente por medio de ELISA o estudios inmunológicos relacionados. (NR)
Declaración
resumida 15: Los estudios funcionales para detectar anticuerpos específicos
anti-neumocócicos también existen y podrían proveer de una mejor medida de la
calidad de anticuerpos anti-neumocócicos. (IV D)
Declaración
resumida 16: La VPN se usa ampliamente en el diagnóstico tanto de adultos y
niños que completaron su serie de vacunación primaria con la vacuna conjugada
neumocócica (VCN) en quienes se sospecha de inmunodeficiencia para evaluar la
respuesta a antígenos polisacáridos. (Ib A)
Declaración
resumida 17: La VCN7 y VCN13 se usan ocasionalmente en el diagnóstico de
inmunodeficiencias. (IIb C)
Declaración
resumida 18: La medición de títulos de serotipos neumocócicos individuales
antes y después de la inmunización y la mención del número de serotipo
correspondiente es una técnica aceptada para evaluar la función inmune
humoral. (IIb B)
Declaración
resumida 19: La medición de los títulos de anticuerpos neumocócicos a
cualquiera de las vacunas debe realizarse 4 a 8 semanas después de la
vacunación. (Ib A)
Declaración
resumida 20: Una respuesta protectora (normal o adecuada) a cada uno de los
serotipos del neumococo se define como un título de anticuerpos igual o mayor
a 1.3 mg/ml. (IIb C)
Declaración
resumida 21: Una respuesta normal para un solo serotipo presente en una
vacuna neumocócica se define como la conversión de un título de anticuerpos
no protector a uno protector. (III D)
Declaración
resumida 22: El número de serotipos neumocócicos que son protectores después
de una vacuna puede usarse para definir una respuesta normal (adecuada o
epidemiológica). (IV D)
Declaración
resumida 23: Algunos serotipos neumocócicos se consideran antigénicamente más
confiables que otros. (Ib A)
Declaración
resumida 24: El título preinmunización más alto de anticuerpo para un
serotipo neumocócico específico, es menos probable que el título tendrá un
aumento significativo después de la vacunación. (III C)
Declaración
resumida 25: La mayoría de los pacientes con un título prevacunación mayor a
1.3 mg/ml puede tener un incremento de dos veces su valor tras la
inmunización. Una minoría de los pacientes con títulos iniciales altos será
capaz de incrementar cuatro veces su valor de títulos de anticuerpos tras la
vacunación. (III C)
Declaración
resumida 26: La probabilidad de una respuesta de anticuerpos de cuatro veces,
se aproxima a cero si el título pre-inmunización está entre 4.4 y 10.3 μg/ml,
de acuerdo al serotipo de neumococo. (III C)
Declaración
resumida 27: Las inmunodeficiencias secundarias podrían afectar la respuesta
específica al antígeno y disminuir la respuesta a la vacuna del neumococo.
(NR)
Declaración
resumida 28: La repetición inmediata de la dosis de refuerzo de VPN es ineficaz
(y no recomendada y podría promover una respuesta disminuida). (Ib B)
Declaración
resumida 29: Los pacientes que recibieron previamente la VCN7 o la VCN13
pueden recibir la VPN23. (III C)
Declaración
resumida 30: Un diagnóstico de deficiencia específica de anticuerpo (DEA) se
puede realizar si la respuesta a la VPN23 es deficiente pero la respuesta a
antígenos proteicos (toxoide tetánico o toxoide diftérico), vacunas
conjugadas (Haemophilus influenzae tipo B, VCN7, o VCN13), o ambos está intacta
y los niveles de inmunoglobulinas son normales. (III C)
Declaración
resumida 31: Las vacunas VCN7 o VCN13 con conjugados proteicos pueden
administrarse a los pacientes que tengan pobre respuesta a la VPN23. (III C)
Declaración
resumida 32: El grado de falta de respuesta al polisacárido en las
deficiencias selectivas de anticuerpos puede clasificarse en cuatro
fenotipos. (IV D)
Declaración
resumida 33: Se requiere de más investigación clínica para refinar la mejor
práctica aplicada a pacientes con fenotipos específicos de deficiencia
selectiva de anticuerpos. (NR)
III.
Uso de la vacuna del meningococo para medir la función inmune humoral
Declaración
resumida 34: Actualmente en los Estados Unidos hay 3 vacunas del meningococo
autorizadas para usarse en niños de 2 años y mayores y adultos. (Ia A)
Declaración
resumida 35: Las 3 vacunas del meningococo contienen los mismo serogrupos.
(NR)
Declaración
resumida 36: VCM4 es una vacuna de proteína conjugada, y la VPSM4 es una
vacuna polisacárida. Por lo tanto difieren en el mecanismo de respuesta
inmune. (Ib A)
Declaración
resumida 37: Hay distintas metodologías para evaluar la inmunogenicidad de
las vacunas del meningococo. (Ib A)
Declaración
resumida 38: Todas las vacunas de meningococo autorizadas en los Estados Unidos
son inmunogénicas. (Ib A)
Declaración
resumida 39: La vacuna polisacárida del meningococo es menos confiable en
niños pequeños. (Ib A)
Declaración
resumida 40: La vacunación polisacárida meningocócica puede resultar en una
respuesta disminuida a la vacunación subsecuente con meningococo.
Declaración
resumida 41: Existen pruebas de laboratorio comerciales disponibles para
evaluar los títulos de anticuerpos meningocócicos. (III C)
Declaración
resumida 42: Se espera un incremento de los títulos de al menos dos
serogrupos meningocócicos tras la vacunación en un sujeto inmunocompetente.
(IV D)
Declaración
resumida 43: La inmunogenicidad podría depender de varios factores (que
pudieran tener relevancia si otros fabricantes comienzan a producir estas vacunas).
(IIb C)
Declaración
resumida 44: Dado que hay laboratorios comerciales que miden los títulos de
anticuerpos meningocócicos y que ambas vacunas probaron ser inmunogénicas,
las respuestas podrían utilizarse en la evaluación clínica para inmunodeficiencias.
(IV D)
Declaración
resumida 45: Existen consideraciones específicas con respecto a la
inmunogenicidad de ciertos serogrupos meningocócicos que deben estar
disponibles en las vacunas. (III C)
IV. Uso
de vacunas alternativas y neoantígenos verdaderos en la evaluación de la
inmunidad humoral defectuosa
Declaración
resumida 46: La inmunización con neoantígenos puede usarse en la evaluación
de la respuesta específica a anticuerpos en el ajuste de la terapia de
reemplazo con inmunoglobulina. (III C)
Declaración
resumida 47: No existe experiencia suficiente en cuanto al uso de vacunas
rutinarias en el contexto de un paciente con inmunodeficiencia primaria que
recibe terapia de reemplazo con inmunoglobulina para evaluar la respuesta de
anticuerpos. (IV D)
Uso del
bacteriófago φX174 para medir la función inmune humoral
Declaración
resumida 48: El único neoantígeno que se estudió de manera extensa para
evaluar la respuesta de anticuerpos humanos es el antígeno bacteriófago φX174
dependiente de las células T. (III C)
Declaración
resumida 49: La inmunización con el neoantígeno bacteriófago φX174 y la
evaluación subsecuente de las respuestas específicas de anticuerpos puede
incluirse en el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias para evaluar el
cambio de clase específica al antígeno y la cinética de la respuesta del
anticuerpo, que se incluye en la evaluación de pacientes que ya reciben
suplemento con inmunoglobulina. (III C)
Declaración
resumida 50: La inmunización con el neoantígeno bacteriófago φX174 es una labor
relativamente intensa y se realiza como investigación. (IV D)
Declaración
resumida 51: La hemocianina extraída del molusco llamado “lapa californiana”
(KLH) es una alternativa potencial del φX174 como un neoantígeno. (IV D)
Uso de
la vacuna del virus de la rabia humana como un neoantígeno alternativo para
evaluar la función inmune humoral
Declaración
resumida 52: La vacuna del virus de la rabia se encuentra disponible y se usa
en los Estados Unidos como profilaxis postexposición. (Ib A)
Declaración
resumida 53: La vacuna del virus de la rabia es generalmente bien tolerada.
(Ib A)
Declaración
resumida 54: Las vacunas del virus de la rabia derivadas del cultivo en
células como una vacuna de preexposición inducen una respuesta inmune humoral
adecuada. (IIb B)
Declaración
resumida 55: Las vacunas del virus de la rabia pueden usarse como un
neoantígeno para evaluar las respuestas inmunes humorales en individuos
sanos. (IIb B)
Declaración
resumida 56: Aunque las vacunas del virus de la rabia pueden inducir una
respuesta proliferativa linfocítica tras la inmunización, la nucleocápside
del virus de la rabia puede producir una respuesta de superantígeno por las
células humanas T que podría comprometer su utilidad para evaluar las
respuestas inmunes mediadas por células como un neoantígeno. (IIb B)
Declaración
resumida 57: La vacuna del virus de la rabia puede usarse como un neoantígeno
para evaluar la respuesta inmune humoral en pacientes con una deficiencia
inmune secundaria; sin embargo, el grado de la respuesta podría estar ligado
a la dosis (microgramos de proteína) de la vacuna. (IIb C)
Declaración
resumida 58: La vacuna del virus de la rabia puede usarse como un neoantígeno
para evaluar la respuesta humoral inmune en pacientes con inmunodeficiencias
primarias. (IIb C)
Declaración
resumida 59: La aplicación de una sola inyección de la vacuna del virus de la
rabia puede ser útil en inducir una respuesta medible de anticuerpos, pero se
requiere estudio adicional de esta intervención en la evaluación diagnóstica
de las inmunodeficiencias primarias. (IV D)
Declaración
resumida 60: La vacunación del virus de la rabia puede usarse potencialmente
para evaluar la función inmune humoral en un paciente que recibe terapia de
reemplazo con inmunoglobulina. (III C)
Declaración
resumida 61: Está disponible la prueba para anticuerpos específicos para la
vacuna del virus de la rabia, pero se requiere establecer la aplicación
general de los métodos específicos en pacientes en quienes se sospeche de una
inmunodeficiencia primaria. (IV D)
Declaración
resumida 62: En contraste con la vacuna del virus de la rabia, es poco
probable que la vacuna del meningococo será un neoantígeno apropiado para
pacientes que reciben terapia de reemplazo con inmunoglobulina. (IV D)
Declaración
resumida 63: El uso de la vacuna de Salmonella typhi Vi tiene un futuro
potencial como un antígeno polisacárido diagnóstico y alternativo en
pacientes con inmunodeficiencias primarias, pero en la actualidad no hay
información suficiente para respaldar su uso. (IV D)
V.
Variabilidad en la inmunogenicidad entre las vacunas disponibles en la
actualidad.
Consideraciones
generales
Declaración
resumida 64: La FDA requiere que los fabricantes de las vacunas prueben cada
lote y demuestren cumplimiento con los estándares establecidos para esa
vacuna. (NR)
Declaración
resumida 65: Al evaluar la consistencia de un lote de vacunas, es importante
comprender la interrelación entre la eficacia, la inmunogenicidad, y la
potencia. (IV D)
Declaración
resumida 66: La consistencia de un lote de vacunas se basa generalmente en
las medidas de potencia. (Ib B)
Declaración
resumida 67: La potencia de una vacuna es dependiente de numerosos factores.
(III C)
Declaración
resumida 68: Aunque las medidas de potencia se considera que estén estandarizadas,
no garantizan la consistencia del lote en lo que se relaciona a la
inmunogenicidad o la eficacia. A pesar de cubrir los estándares de potencia,
hay información que sugiere que ocurre variabilidad del lote y que los lotes
de vacunas fallaron. (III C)
Variabilidad
en la inmunogenicidad entre las vacunas disponibles en la actualidad
específicas para evaluar poblaciones inmunodeficientes
Declaración
resumida 69: Las vacunas del toxoide tetánico no muestran una variabilidad
inmunogénica significativa y son buenas herramientas diagnósticas para la
evaluación de la competencia inmune a antígenos dependientes de células T.
(Ib A)
Declaración
resumida 70: Las vacunas conjugadas proteicas de Haemophilus influenzae tipo
B (HIB) y las vacunas del neumococo muestran variabilidad en la
inmunogenicidad debido a la proteína transportadora y la naturaleza del
antígeno. (Ib A)
I. Uso
de las vacunas comunes para la medición de la función inmune humoral
Existe
un número sustancioso de vacunas aprobadas para uso profiláctico en los
Estados Unidos (Tabla I), y muchas son parte de los esquemas de vacunación
requeridos o recomendados. El diagnóstico de múltiples IDP depende en parte
de la evaluación de las respuestas a estas exposiciones antigénicas
rutinarias. Para una guía directa en cuanto al diagnóstico de IDP
específicas, el lector deberá referirse al actual (y cualquier futuro)
Consejo Colectivo de Parámetros Prácticos en Alergia, Asma & Inmunología
en IDP. Las siguientes declaraciones resumidas (Declaraciones Resumidas 1-8)
son sobre consideraciones generales de las vacunas más comúnmente usadas para
propósitos diagnósticos de las IDP.
Declaración
resumida 1: Las vacunas más comúnmente usadas para el análisis de la función
de las células B son aprobadas por la “Administración de Medicamentos y
Alimentos de los Estados Unidos” (FDA) y se usan mundialmente en niños para
prevenir enfermedades contagiosas. (Ia A)
Las
vacunas pueden usarse con seguridad para evaluar la función humoral. En
general, el uso de las vacunas como una herramienta diagnóstica requiere
información sobre lo siguiente: seguridad, inmunogenicidad, pruebas para
medición de anticuerpos, y respuesta normal. Las vacunas más comúnmente
utilizadas para el análisis de la función de células B están aprobadas por la
FDA y se usan mundialmente en niños para prevenir enfermedades contagiosas
(ver Tabla I). Por lo tanto, la seguridad de estas vacunas se evaluó en forma
extensa y aún es monitorizada por agencias de salud y gubernamentales.
Las
vacunas con toxoide diftérico y tetánico son las vacunas más comúnmente
usadas para evaluar la producción de anticuerpos a antígenos proteicos. Estos
antígenos son usualmente referidos como antígenos dependientes de células T
que requieren la cooperación de células T y B. Las VPN puras no conjugadas
son las vacunas más comúnmente usadas para evaluar la producción de
anticuerpos a antígenos polisacáridos y son usualmente referidas como
independientes de las células T (aunque esto aplica más directamente a la
respuesta IgM). Estas vacunas se usan menos comúnmente en niños pero se cree
que pueden disparar respuestas inmunes diferentes a aquellas producidas por
vacunas basadas en proteínas o conjugadas. Importantemente, las vacunas
comúnmente usadas para propósitos diagnósticos tienen características
inmunogénicas particulares, como se describe en este documento (Tabla III).
Declaración
resumida 2: El diagnóstico y tratamiento de la inmunodeficiencia común
variable (IDCV) incluye de manera tradicional la evaluación de respuesta a
vacunas. (IIa B)
Las
respuestas a las vacunas en este grupo heterogéneo de pacientes se estudiaron
de manera extensa en números pequeños de sujetos. Un estudio reportó un
índice de respuesta de 23% a la vacuna antigénica polipeptídica y un índice
de respuesta de 18% a la VPN no conjugada. Otro estudio caracterizó la
respuesta a la vacuna polisacárida meningocócica y encontró un índice de
respuesta de 64% dentro de la cohorte de la IDCV. Un tercer estudio comparó
la respuesta a la vacuna conjugada del HIB en sujetos adultos sanos y
pacientes adultos con IDCV y demostró variabilidad en la respuesta al
conjugado del HIB pero respuesta disminuida en casi todos los pacientes. Se
pueden observar respuestas variables a las vacunas en al menos algunas
personas con el diagnóstico de IDCV, y cierto grado de respuesta no es
necesariamente contradictorio para este diagnóstico. Interesantemente, dos
grupos encontraron una correlación entre la ausencia de respuesta a la vacuna
(específicamente a la VPN) y porcentajes disminuidos de IgM de células B de
memoria. En conjunto, esta información hace énfasis en la utilidad de la
respuesta a las vacunas para el diagnóstico y la modalidad terapéutica
potencial en pacientes con IDCV. Sin embargo, la respuesta a las vacunas no
se usa sólo como el único criterio diagnóstico ya que la disminución en los
niveles de anticuerpos específicos es de importancia inmunológica primaria y
la susceptibilidad a la infección es de importancia clínica primaria. Dicho
lo anterior, los niveles de anticuerpos específicos están más a menudo
disminuidos o ausentes en pacientes con IDCV. Las definiciones específicas
diagnósticas se proveen en otra parte.
Declaración
resumida 3: Hay cuatro inmunodeficiencias primarias que dependen en gran
medida del análisis cualitativo de las respuestas a la vacunación. (IV D)
Debido
a la presencia de una población cuantitativamente normal de células B y
niveles cuantitativos séricos variables de inmunoglobulinas (valores
disminuidos a variables), 4 síndromes de inmunodeficiencias primarias
dependen sólo del análisis cualitativo de las respuestas a la vacuna: la
hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia (HTI); la deficiencia de
subclases IgG1, IgG2, o IgG3; la deficiencia selectiva de IgA; y la
deficiencia selectiva de anticuerpos. Las respuestas a antígenos proteicos o
proteicos conjugados están usualmente conservadas en estas condiciones. Las
respuestas a los polisacáridos pueden afectarse en pacientes con deficiencia
de subclase IgG 2 y deficiencia selectiva de anticuerpos. La incidencia
verdadera de estos diagnósticos no se conoce; sin embargo, los registros
actuales y las opiniones de los expertos sugieren que estas están dentro de
los síndromes de inmunodeficiencia primaria más comunes. El diagnóstico de
una deficiencia de subclase de IgG se asocia con niveles de inmunoglobulinas
para cualquiera de las primeras tres subclases de IgG que se encuentran
mayores a dos desviaciones estándar por debajo de los rangos de referencias
de la media específica a la edad, los cuales deben considerarse como un
porcentaje del nivel total de IgG. Los niveles de IgG4 son comúnmente bajos y
frecuentemente inmedibles y por lo tanto no se relacionan con el tema de
deficiencia de subclase de IgG. Aunque actualmente controversial como un
diagnóstico independiente, las deficiencias de los tipos 1, 2 y 3 de la IgG o
una combinación de estos pudieran asociarse con infecciones sinopulmonares
recurrentes. Debido a que una deficiencia en una subclase individual de IgG
puede ocurrir en hasta 2% de la población sana, se indica una consideración
inmunológica cuidadosa de estos sujetos y una correlación clínica fuerte.
Los
niños pequeños que presentan infecciones recurrentes del tracto respiratorio
y niveles de inmunoglobulinas por debajo del rango de referencia de acuerdo a
la edad en la presencia de números normales de células T y B, usualmente se
someten a evaluación adicional, la cual incluye reto con vacuna. Los
inmunólogos se basan en la respuesta a la vacuna para ayudar a hacer la distinción
entre IDP significativas y niveles bajos transitorios de inmunoglobulina,
como se ve en los pacientes con HTI, o retraso en la maduración de respuestas
de anticuerpos. Si la respuesta a la vacuna se interpreta como normal, puede
ser probable un diagnóstico de alguna forma de retraso en la maduración de
respuestas de anticuerpos, como puede ocurrir en pacientes con HTI. Un
subgrupo de los pacientes pediátricos que tienen una respuesta marginal pobre
a la vacuna y en los cuales no hay evidencia específica de una IDP podrá
presentar una normalización de sus valores de laboratorio con el tiempo, lo
cual parece ser indicativo de alguna forma de retraso en la maduración de las
respuestas de anticuerpos y puede también ser consistente con HTI. En
pacientes con retraso en la maduración de las respuestas de anticuerpos, es
necesaria la evaluación repetida a lo largo del tiempo de sus respuestas a la
vacuna para evaluar la normalización de sus respuestas. Igualmente, las otras
inmunodeficiencias humorales comunes (es decir, la deficiencia selectiva de
IgA con deficiencia de subclase de IgG y la deficiencia selectiva de
anticuerpo) se basan en la interpretación precisa de las respuestas a la
vacuna para el diagnóstico y tratamiento apropiados.
Declaración
resumida 4: Varias inmunodeficiencias primarias que se definen de manera
genética se asocian con una respuesta pobre de anticuerpos a polisacáridos, y
la vacunación con la vacuna polisacárida neumocócica (VPN) puede ser de
utilidad diagnóstica. (IIa B)
La
respuesta a la VPN, junto con la historia clínica, es importante en la guía
del tratamiento médico de estos pacientes. En los pacientes con el síndrome
de Wiskott-Aldrich (SWA) y en aquellos con ataxia telangiectasia (AT), varios
estudios pequeños reportaron respuestas pobres a las vacunas polisacáridas en
la mayoría de los pacientes. Un estudio pequeño en los pacientes con AT
demostró que la vacunación inicial con VCN y la vacunación subsecuente con
VPN pueden conducir a niveles más altos de anticuerpos a los serotipos
específicos de VCN y los serotipos no relacionados a la VCN. Los títulos se
determinaron con ELISA con una mezcla de VPN como antígeno. Esta intervención
puede considerarse para utilidad terapéutica en el incremento de los niveles
de anticuerpos específicos para las especies de Pneumococo y en consecuencia
independiente de los esfuerzos diagnósticos. La respuesta pobre a la VPN se
describió en pacientes con el síndrome de eliminación de 22q11.2 (Di George),
aunque la incidencia de respuesta deteriorada al polisacárido fue
considerablemente más baja en pacientes con eliminación de 22q11.2 en
comparación con lo visto en pacientes con SWA y AT. Sin embargo, puede haber
un sesgo de selección de pacientes con eliminación de 22q11.2 con deterioro
de anticuerpo a polisacáridos seguidos en una clínica de inmunología al
considerar la relativa frecuencia de esta microeliminación en la población
general. Debido a que la mayoría de los pacientes con 22q11 tienen una
deficiencia más leve de su inmunidad en comparación a los pacientes con SWA o
AT, la vacunación puede representar una intervención terapéutica importante
en esta población, con inclusión de aquellos fuera del rango de la edad
pediátrica. Estos dos diagnósticos genéticos se ofrecen como ejemplos debido
a que hay varios más a los cuales se puede aplicar esta rúbrica.
Declaración
resumida 5: Las respuestas de anticuerpos a antígenos independientes de las
células T (polisacárido) no deben de ser un componente de la investigación
rutinaria para deficiencias de anticuerpos en niños menores de 18 meses de
edad en medio de recibir sus series de vacunación primaria. (IIa A)
Se
reporta históricamente que los niños menores de 2 años tienen una habilidad
reducida para responder a los antígenos polisacáridos mientras que poseen una
respuesta fuerte a los antígenos proteicos. Después de esta edad, las
respuestas de anticuerpos específicos a polisacárido maduran de forma
gradual. Esta ontogenia de las respuestas de anticuerpos antipolisacáridos
explica en parte la susceptibilidad de los niños a enfermedades invasivas
causadas por bacterias patógenas encapsuladas, tales como el HIB y las
especies de Pneumococo. Estos sirvió como un fundamente para el desarrollo de
vacunas conjugadas de proteicas, que son componentes estándar de los esquemas
pediátricos de vacunación. La respuesta pobre de anticuerpos inmunológicos no
se relaciona a la especificidad del antígeno pero se debe a la maduración
inmunológica dependiente de la edad. Sin embargo, la aparición de
isohemaglutininas en el suero puede actuar como un marcador sustituto para el
desarrollo de respuestas de anticuerpos específicas al polisacárido.
Curiosamente, los receptores de trasplantes de médula ósea alogénico o
autólogo presentan el mismo patrón de recuperación temprana de las respuestas
de anticuerpos a proteínas y ontogenia tardía de las respuestas de
anticuerpos al polisacárido. Sin embargo, otros datos históricos y más
recientes sugieren que niños tan pequeños como de 6 meses de edad pueden
responder de forma efectiva a la vacunación con polisacárido (Esto se aborda
de forma más específica en la Declaración resumida 16). Dado que se cree que
algunas vacunas polisacáridas (ver Declaración resumida 28 y 40) interfieren
con el desempeño de las vacunas conjugadas, la recomendación más prudente es
la de no usar rutinariamente las vacunas polisacáridas para propósitos
diagnósticos en niños pequeños aún en medio o demasiado pronto tras su
esquema de vacunación con VCN (actualmente 18 meses de edad).
Declaración
resumida 6: Algunas inmunodeficiencias son drásticas, y perseguir la
evaluación de la función inmune humoral por medio de pruebas antigénicas con
vacunas retrasaría la terapia necesaria. (IV D)
Los
pacientes con inmunodeficiencia grave de células T o ausencia del desarrollo
de células B secundario a mutaciones genéticas se presentan con
hipogamaglobulinemia grave, ausencia de producción de anticuerpos
específicos, o ambos. En estos pacientes los niveles séricos de IgG pueden
reflejar anticuerpos maternos transferidos por vía placentaria durante los
primeros 3 a 6 meses de un nacimiento a término. Si el diagnóstico de una IDP
grave se establece por medios fenotípicos o genéticos, la terapia de
reemplazo no deberá retrasarse más allá, independientemente de la IgG materna
transferida. En un paciente con una IDP primaria grave y niveles muy bajos de
IgG, la medición de la función inmune humoral por medio de retos con vacunas
no es por lo tanto esencial pero puede proveer evidencia de apoyo para el
diagnóstico primario si la vacunación ya se administró. En este caso las
pruebas de anticuerpos pueden realizarse al mismo tiempo que otras pruebas
inmunológicas sin retraso adicional de otras intervenciones. Sin embargo, una
vez que se reconoce el diagnóstico, no se justifica retrasar el tratamiento
para determinar la respuesta a las vacunas. Algunas excepciones raras dentro
de estos diagnósticos existen como una característica de variaciones leves de
estas enfermedades conocidas pero de nueva cuenta son las excepciones raras
en estos casos y no deberán anticiparse.
Como
una guía general adicional, después de descartar condiciones que conducen a
hipoglobulinemia secundaria (por ejemplo, enteropatía perdedora de proteínas
o síndrome nefrótico) en pacientes con infecciones y sospecha de
inmunodeficiencia, es opinión de los expertos que los niveles de IgG menores
de 200 mg/dL en un infante requieren de inicio de reemplazo de
inmunoglobulina, siempre y cuando sea clínicamente apropiado y por lo tanto
no será necesaria la evaluación anterior mediante el reto con antígeno de
vacunas. Sin embargo, si es probable un diagnóstico de inmunodeficiencia, se
deberá proporcionar la terapia de reemplazo independientemente del nivel de
IgG, no se aplicaría un valor específico de 200 mg/dl. Esto incluiría casos
sospechosos de agamaglobulinemia ligada a X (ALX) en donde hay presentes
menos de 2% de las células B o diagnósticos tempranos de defectos graves de
células T. En sujetos mayores, el nivel de 200 mg/dl no se aplica y pudiera
considerarse un umbral demasiado bajo. Sin embargo, en pacientes con
condiciones perdedoras de proteínas, se recomienda que se evalúe también la
especificidad de los anticuerpos.
Declaración
resumida 7: El uso de vacunas polisacáridas como una herramienta diagnóstica
debe integrar numerosos criterios. (IIa B)
Se
necesitan tener en cuenta numerosas consideraciones cuando se usan vacunas
polisacáridas puras, como la historia previa de vacunación, la edad del
paciente, el resultado de vacunaciones repetidas, el orden de las vacunas,
los títulos preexistentes y la definición de “normal” o “protector”. Estas
cuestiones son complejas y son los tópicos de declaraciones resumidas
subsecuentes (en particular Declaraciones resumidas 14 y 20)
Declaración
resumida 8: El uso de vacunas con virus vivos debe evitarse en pacientes con
ciertas inmunodeficiencias. (IIa B)
Algunas
inmunodeficiencias primarias se asocian con susceptibilidad a infecciones
virales e inmunidad deficiente mediada por células, como la inmunodeficiencia
combinada grave. Otras, como la ALX, tienen una susceptibilidad específica y
anormal para ciertos tipos de virus. En pacientes con estos trastornos, la
vacunación con vacunas de virus vivos (Tabla I) deberá evitarse debido a que
son capaces de resultar en infección clínicamente relevante. Siempre será más
seguro evitar la vacunación con virus vivos mientras que las consideraciones
diagnósticas estén en proceso y cuando se diagnosticó una inmunodeficiencia
combinada o de células T (excepto cuando estén disponibles recomendaciones
específicas). Guías más específicas en este tópico se encuentran disponibles
en otro sitio.
II. Uso
de la vacuna polisacárida neumocócica en la evaluación de la función inmune
humoral y en el diagnóstico de deficiencia funcional de anticuerpos.
Declaración
resumida 9: Las vacunas neumocócicas se recomiendan para todos los niños y
adultos mayores de 65 años, y en algunos grupos de riesgo alto. (Ib A)
La
vacuna del neumococo debe proveerse a ciertos sujetos de acuerdo con el
“Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización” (ACIP). Están disponibles dos
tipos de vacunas del neumococo. Estas son (1) VCN (Prevnar 7 y Prevnar 13;
Wyeth Pharmaceuticals, Madison, NJ) y (2) VPN23 (Pneumovax; Merck & Co,
Whitehouse Station, NJ).
Prevnar
13 (VCN13) se autorizó en Febrero de 2010 y reemplazará a la VCN7 (Prevnar 7)
al usar el mismo esquema para la inmunización inicial y el refuerzo. La VCN13
contiene 6 antígenos conjugados capsulares polisacáridos adicionales que no
están presentes en la VCN7. Por lo tanto la VCN13 deberá verse como la VCN
primaria relevante para las consideraciones aplicadas a los pacientes bajo
evaluación por IDP en relación al resto de este documento. Sin embargo, con
esa calificación, la mayoría de la información disponible de la VCN en
relación a este documento se deriva del uso de la VCN7, y por lo tanto la
VCN7 se discute de manera extensa.
La VCN7
se compone de polisacáridos capsulares purificados de 7 serotipos
neumocócicos conjugados para CRM197, una proteína del toxoide diftérico. La
VCN7 incluye los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F. La VCN13 contiene
los 7 serotipos de la VCN7 más 6 serotipos adicionales (serotipos 1, 3, 5,
6A, 7F, y 19A). La VPN23 (Pneumovax) se compone de polisacáridos capsulares
purificados de 23 serotipos, que incluyen 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V,
10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, y 33F. (Los
serotipos en la VPN 13 se muestran en negrillas, y el serotipo 6 no está
presente en la VPN23).
Anteriormente
la VCN7 y ahora la VCN13 se recomiendan para vacunar a todos los infantes a
los 2, 4, 6 y 12 meses de edad. La VCN7 y ahora la VCN13 también se usan en
los niños de 24 y 59 meses de edad quienes no se vacunaron en forma previa o
tengan un esquema de vacunación incompleto antes de los 24 meses y por lo
tanto se consideran que están en riesgo alto de enfermedad neumocócica
invasiva adquirida.
La
VPN23 es actualmente el agente más útil para evaluar la respuesta
clínicamente relevante a anticuerpos independientes de células T en pacientes
susceptibles a infecciones (ver Declaración resumida 16). La vacuna del
neumococo contiene 25 μg de cada uno de los 23 antígenos capsulares
polisacáridos purificados (Serotipos del Streptococcus pneumoniae 1, 2, 3, 4,
5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20 22F,
23F, y 33F). La VPN23 se recomienda para pacientes mayores de 65 años o
pacientes pediátricos de riesgo alto en un esfuerzo para prevenir su
susceptibilidad a infecciones (independiente de cualquier esfuerzo para
buscar el diagnóstico de una inmunodeficiencia). El uso de la VPN23 también
puede considerarse en pacientes en riesgo alto a quienes en forma previa se
les administró la VCN7 o VCN13 para ampliar su cobertura. Los pacientes en
riesgo alto, como aquellos con enfermedad de células falciformes, asplenia,
asma, diabetes mellitus, implantes cocleares, fugas de líquido
cefalorraquídeo, infección por VIH, síndrome nefrótico, y otros estados de
inmunodeficiencia (primaria o secundaria), o enfermedad cardíaca, pulmonar o
hepática crónica; niños nativos Indio-Americanos/Alaska; y recipientes de
trasplante de órgano sólido, deben recibir la inmunización contra el
neumococo de acuerdo con las recomendaciones publicadas.
Declaración
resumida 10: Las vacunas neumocócicas son usualmente bien toleradas. (Ib B)
Las
vacunas del neumococo son usualmente bien toleradas. Los efectos adversos se
describieron e incluyen eritema local, inflamación y ocasionalmente fiebre
por 1 a 2 días tras la administración de la vacuna. Las reacciones anafilácticas
son muy raras. Algunos pacientes con anticuerpos preexistentes asociados con
vacunación neumocócica previa podrían tener reacciones locales exageradas;
estas pueden tratarse con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y
medidas de soporte local, como compresas calientes y frías.
Declaración
resumida 11: Diferentes títulos de anticuerpos neumocócicos pueden servir a
distintos propósitos antiinfecciosos. (IIb B)
Los
niveles de anticuerpos neumocócicos, como se miden el suero, que se requieren
para prevenir sinusitis, otitis, bronquitis, y neumonía, podrían necesitar
ser más altos que aquellos que se requieren para prevenir enfermedad
neumocócica hematógena invasiva debido a que los niveles de anticuerpos
séricos protectores podrían no llegar dentro de localizaciones
extravasculares a niveles suficientemente elevados.
Declaración
resumida 12: Los títulos de anticuerpos neumocócicos varían en el transcurso
del tiempo en individuos sanos. (IIb B)
Después
de la vacunación neumocócica polisacárida, los títulos séricos de anticuerpos
en la mayoría de los pacientes disminuyen tras varios meses o años,
frecuentemente disminuyen a los niveles previos a la vacunación a los 5 años
tras la aplicación de la vacuna en sujetos menores de 65 años. En aquellos
mayores de 65 años, la disminución de los niveles previos a la vacunación
puede ocurrir en 2 años. En general, se cree que las VPN son más efectivas en
la defensa contra los serotipos del Pneumococcus especie contenidos en estas
vacunas debido a la mayor capacidad de respuesta que ofrecen por el efecto de
estimulación inmune del toxoide diftérico conjugado.
Los
individuos sanos inmunizados hace más de 5 años, pueden tener niveles
disminuidos de los anticuerpos; por lo tanto los títulos no protectores en
estos sujetos no son generalmente evidencia de inmunodeficiencia de
anticuerpos. Los sujetos sanos no inmunizados usualmente tienen niveles de
anticuerpos protectores a algunos serotipos pero no a otros como resultado de
infecciones clínicas o subclínicas; la ausencia de algunos serotipos de
anticuerpos en los sujetos no inmunizados no indica inmunodeficiencia. En
contraste, la falla para demostrar títulos suficientemente aumentados tras la
inmunización puede ser indicativa de inmunodeficiencia.
Declaración
resumida 13: Los títulos de anticuerpos neumocócicos pueden ser de valor para
determinar la respuesta a infecciones neumocócicas documentadas previas si se
conoce el fenotipo infectante. (IV D)
En los
pacientes con infección neumocócica se espera que tengan títulos medibles
contra el serotipo de la bacteria infectiva. Esto puede representar una
respuesta de anticuerpo específica y debe esperarse que ocurra en sujetos
inmunológicamente saludables. De manera similar, en muchos pacientes con IDP
y defectos de anticuerpos se espera que respondan imperfectamente a la
infección con un serotipo neumocócico particular. Esto sugiere el valor de
subtipificar los organismos neumocócicos cuando se identifican en el contexto
de una infección grave para evaluar una respuesta apropiada. Sin embargo, la
subtificación puede no estar disponible en todos los centros. Esta
información debe buscarse de ser posible, pero esta práctica no se considera
un estándar del cuidado.
Declaración
resumida 14: Las respuestas neumocócicas con anticuerpos IgG se evalúan
generalmente por medio de ELISA o estudios inmunológicos relacionados. (NR)
Existen
una serie de métodos usados para la detección de IgG específica al
Pneumococcus especie. Las pruebas serológicas del neumococo se realizan por
dos razones principales: (1) para evaluar si la seroconversión ocurre para el
propósito de protección y (2) para evaluar la competencia inmune humoral. Los
estudios demostraron diferencias en la calidad de los anticuerpos
antineumococo al usar varias pruebas, y en el logro de ciertos títulos de
anticuerpos que presumiblemente se traducen a protección de la enfermedad,
aunque los valores pueden diferir según las distintas pruebas (ver abajo las
declaraciones resumidas específicas que abordan este tópico). Para los estudios
de vacunas, se desarrollaron pruebas para IgG específica al serotipo. Existe
un consenso metodológico para este propósito con estándares disponibles
internacionalmente. Sin embargo, la IgG neumocócica puede padecer de
especificidad baja si el antígeno probado contiene tanto polisacárido
específico al serotipo como polisacárido C. Los anticuerpos para este último
no son protectores.
Actualmente,
las técnicas más comúnmente utilizadas para medir los anticuerpos
antineumococo incluye ELISA o perfiles de multianalitos con fluorescencia con
la tecnología Luminex (Luminex, Austin, Tex). Antes de la detección
específica de anticuerpos, las técnicas incluyen adsorción con polisacárido C
y serotipo 22F para eliminar anticuerpos no específicos que den reacción
cruzada.
Las
pruebas están disponibles de varios laboratorios comerciales. Los títulos de
anticuerpos para al menos un subtipo de los serotipos presentes en VCN7,
VCN13, y VPN23 deberán realizarse 4 a 8 semanas después de la vacunación
neumocócica. Los títulos prevacunación permiten la determinación de la
extensión del incremento en la respuesta causada por la vacunación.
La
evaluación de la respuesta de anticuerpos a las vacunas neumocócicas sirve
para dos propósitos: (1) para determinar si el sujeto es capaz de montar una
respuesta con anticuerpos protectores y (2) para determinar la magnitud de la
respuesta. Definir los niveles protectores de anticuerpos e incluso los
niveles “normales” para la IgG neumocócica es problemático debido a que los
niveles protectores pueden ser diferentes según el serotipo que se evalúa;
esto también varía con la edad. Estudios históricos que evalúan la
inmunogenicidad reflejan algo de la falta de consenso con respecto no sólo a
los niveles de corte para protección sino al número de serotipos que definen
a los respondedores y a los no respondedores. Algunos propusieron que para
los niños de 24 meses a 5 años de edad, una respuesta normal a la VPN se
define como anticuerpos “protectores” a 50% o más de los serotipos probados, con
al menos un incremento de 2 veces de los títulos. Para los sujetos de 6 a 65
años, una respuesta normal se definió como anticuerpos protectores a 70% de
los serotipos estudiados, con al menos un incremento de 2 veces los títulos.
En las siguientes declaraciones resumidas se proveen perspectivas adicionales
más actualizadas sobre estas interpretaciones históricas de las respuestas
(ver Declaraciones resumidas 22 y 32).
Declaración
resumida 15: Los estudios funcionales para detectar anticuerpos antineumocócicos
específicos también existen y podrían proveer una mejor medida de la calidad
de los anticuerpos antineumocócicos. (IV D)
Aunque
no se encuentran comercialmente disponibles, las pruebas de opsonización
fagocítica miden la funcionalidad de los anticuerpos antineumococo. Algunos
sujetos presentaron niveles altos de anticuerpos neumocócicos mediante ELISA
pero con valores bajos (baja actividad opsonofagocítica) en las pruebas de
opsonización fagocítica. Por lo tanto, la presencia de anticuerpos antineumococo
y su función pueden resultar discordantes. Sin embargo, se desconoce si esta
disparidad tiene correlación clínica. La absorción con el serotipo
polisacárido 22F mejora la correlación entre los títulos de ELISA y la
opsonofagocitosis.
Declaración
resumida 16: La VPN se usa de manera amplia en el diagnóstico tanto de
adultos y niños que completaron su vacunación primaria con la vacuna
conjugada neumocócica (VCN) y en quienes se sospecha de inmunodeficiencia
para evaluar la respuesta a antígenos polisacáridos. (Ib A)
La
VPN23 se usa de forma rutinaria en la evaluación de pacientes con sospecha de
deficiencia de anticuerpos, tanto primaria como secundaria. Existen numerosas
facetas involucradas en la interpretación de estas respuestas, tal y como se
discute en las siguientes secciones y un gran número de referencias. Aunque
algunas fuentes consideran a los sujetos menores de 2 años como
hiporrespondedores, estudios de inmunización en población realizados por la
Organización Mundial de la Salud en los ochentas con la vacuna neumocócica no
conjugada 23, así como investigaciones más recientes, demostraron que niños
estudiados tan pequeños como de 6 meses pueden montar respuestas con
anticuerpos neumocócicos, que en el caso de la referencia original
demostraron disminución de la incidencia de la enfermedad neumocócica. Por lo
tanto, la VPN debe utilizarse para motivos diagnósticos, como se indica
clínicamente, pero debe evitarse durante el tiempo y un período después de
las series de la VCN primaria debido en gran parte a la preocupación teórica
de interferencia con la eficacia de la VPN (derivado de estudios en adultos
[ver Declaración resumida 28 y 29] y experiencias con la vacuna del
meningococo [ver Declaración resumida 40]).
Declaración
resumida 17: La VCN7 y VCN13 se usan en forma ocasional en el diagnóstico de
inmunodeficiencias. (IIb C)
Previamente
la VCN 7 y en la actualidad la VCN13 pueden utilizarse en infantes y niños
menores de 60 meses de edad que carecen de títulos de anticuerpos protectores
para los serotipo neumocócicos contenidos en estas vacunas. Se
recomiendan 3 inmunizaciones para los niños menores de 24 años y una sola
inmunización para los niños de 25 a 60 meses o los adultos. Estas vacunas
pueden utilizarse de manera adicional a las vacunas antigénicas usadas para
la determinación de la respuesta de anticuerpos dependiente de células T, tal
como el toxoide tetánico, el toxoide diftérico y las vacunas conjugadas de H
influenzae.
La VCN7
y la VCN13 también pueden usarse en sujetos mayores de 2 años (incluso
adultos) con una respuesta pobre a la VCN23 para determinar su respuesta a
los antígenos de proteína conjugada. Se recomienda una sola dosis. Para los
adultos inmunodeficientes infectados con VIH, se utilizan dos dosis separadas
por un mes. Es importante para quien prescribe estas vacunas estar
familiarizado con las indicaciones aprobadas por la FDA para estas vacunas ya
que algunos usos pudieran representar una indicación “no validada”.
Declaración
resumida 18: La medición individual de títulos de serotipos neumocócicos
antes y después de la inmunización y el listado de los números de serotipos
que responden es una técnica aceptada para evaluar la función inmune humoral.
(IIb B)
El
número de serotipos individuales utilizados en la actualidad para propósitos
diagnósticos varía de 4 a 23. Sin embargo, los alergólogos/inmunólogos
utilizan más comúnmente 12 a 14. Aunque los enfoques diagnósticos para la
inmunodeficiencia primaria parecen cambiar con el tiempo, en la actualidad,
la medición cuantitativa de los títulos de IgG neumocócica es un enfoque
estándar aceptado.
Declaración
resumida 19: La medición de los títulos de anticuerpos neumocócicos a
cualquiera de las vacunas debe realizarse 4 a 8 semanas después de la
vacunación. (Ib A)
La
respuesta a la vacuna se mide de manera más adecuada después de más 4 semanas
y menos de 8 semanas de la aplicación de la inmunización. Si están
disponibles títulos previos de anticuerpos, las pruebas deberán realizarse
idealmente en el mismo laboratorio.
Declaración
resumida 20: Una respuesta protectora (normal o adecuada) a cada uno de los
serotipos del neumococo se define como un título de anticuerpos igual o mayor
a 1.3 𝜇g/ml. (IIb C)
El
nivel protector de cada serotipo neumocócico es de 1.3 𝜇g/ml,
tal y como se mide con técnicas cuantitativas fidedignas. Este valor
consensado se utilizó en varios estudios aunque el valor de 1.6 𝜇g/ml se
utilizó en otros estudios, y algunos laboratorios comerciales usan un nivel
tan bajo como 1.0 𝜇g/ml o tan alto como 2.0 𝜇g/ml.
Se sugirieron incluso valores más bajos. Claramente, existe controversia en
cuanto a este tema. Algunos laboratorios comerciales nuevos ahora usan
valores individuales determinados por las medias obtenidas de cada serotipo
de un gran número de medidas y definen valores protectores como aquellos que
están en el rango estadísticamente relevante. Además, varios estudios
mostraron que los títulos máximos obtenidos con cada serotipo pueden variar
de uno a otro. Cuando se reportó, el factor de conversión de nanogramos de
nitrógeno de anticuerpo por mililitros (ng N/ml) a microgramos de anticuerpo
por mililitro, es como se señala a continuación: 160 ng N/ml = 1.0 𝜇g/ml.
Los umbrales reportados también varían de acuerdo a si la prueba del serotipo
específico usa polisacárido C y adsorbentes 22F.
Declaración
resumida 21: Una respuesta normal para un solo serotipo presente en la vacuna
neumocócica, se define como la conversión de un título de anticuerpos no
protector a uno protector. (III D)
Aunque
la definición de qué es lo que constituye un título protector es aún un área
activa de investigación, es importante apreciar el valor de cuándo un sujeto
es capaz de aumentar el nivel de un anticuerpo específico de un nivel no
considerado protector a uno protector. El aumento cuantitativo de un título
en particular es el tema de muchas investigaciones y se aborda en otras
declaraciones dentro de este documento (ver Declaraciones resumidas 24-26).
Declaración
resumida 22: El número de serotipos neumocócicos que son protectores después
de la vacuna puede usarse para definir una respuesta normal (adecuada o
epidemiológica). (IV D)
Es
problemático definir los niveles protectores e inclusive los rangos
“normales” de anticuerpos IgG neumocócicos debido a que el nivel protector
puede diferir de acuerdo a los serotipos evaluados además de que existen
variaciones según la edad. Los estudios que evalúan la inmunogenicidad
reflejan la falta de consenso en relación no sólo a los niveles de corte para
protección sino el número de serotipos que definen a los respondedores y los
no respondedores. Aunque de acuerdo a evidencia limitada, algunos propusieron
que para los niños de 24 meses a 5 años una respuesta normal a la VPN es la
conversión de más de 50% de los serotipos evaluados con al menos un aumento
de dos veces el título de anticuerpos. Para los sujetos de 5 a 65 años de
edad, una repuesta normal se define como una conversión de 70% de los
serotipos evaluados con al menos un aumento de dos veces el título de
anticuerpos.
Para
una interpretación precisa de estas recomendaciones históricas, vea las
declaraciones resumidas subsecuentes, en particular la Declaración resumida
32 en esta sección. Es importante reconocer que esta guía particular acerca
de la utilidad de la respuesta a los serotipos del neumococo siempre se
ofrece como una opinión de experto basada en observaciones experimentales de
pacientes en riesgo o aquellos que recibieron un diagnóstico. Se requiere
investigación adicional sustanciosa para realmente definir si un umbral particular
se compara con una inmunidad normal o anormal. Es importante, la aplicación
de cualquier guía o interpretación de los datos deberá estar en el contexto
de la correlación clínica, la cual, en el caso de la inmunodeficiencia
humoral, se refiere a la susceptibilidad o las manifestaciones atípicas de
enfermedades infecciosas. La Declaración resumida 32 ofrece una perspectiva
más detallada en relación a este tema.
Declaración
resumida 23: Algunos serotipos neumocócicos se consideran antigénicamente más
confiables que otros. (Ib A)
Los
serotipos capsulares de neumococo pueden variar su inmunogenicidad. Por
ejemplo, el serotipo polisacárido 3 es inmunogénico inclusive en niños
pequeños que no responden a otros serotipos, mientras que los serotipos 6B y
23F se reconocen como inmunógenos pobres. Por lo tanto, la respuesta a uno o
un grupo selecto pequeño de serotipos neumocócicos no podrá tomarse como
representativa de protección o inmunocompetencia con anticuerpos. Los
intentos para definir los respondedores contra los no respondedores están
provistos de heterogeneidad, y no son posibles reglas generalizadas en el
contexto de la vacunación diagnóstica.
Declaración
resumida 24: Es menos probable que el título preinmunización más alto para un
serotipo neumocócico específico tendrá un aumento significativo después de la
vacunación. (III C)
Una
respuesta adecuada a la vacuna del neumococo se definió históricamente como
un título posterior a la vacuna de más de 1.3 𝜇g/ml o un aumento del título de
anticuerpos de más de 4 veces del nivel basal. Se estableció previamente que
la presencia de un título alto de anticuerpo preinmunización no
necesariamente neutraliza la respuesta al serotipo en la vacuna. Los
pacientes aún son capaces de montar una respuesta biológica en la
administración de la vacuna. Sin embargo, los títulos altos de anticuerpos
preinmunización para serotipos neumocócicos específicos es menos probable que
aumenten de manera significativa tras la inmunización cuando se comparan
contra títulos de anticuerpos preinmunización bajos.
Declaración
resumida 25: La mayoría de los pacientes con un título prevacunación mayor de
1.3 mg/ml pueden montar un incremento de dos veces en los títulos de la
inmunización. Una minoría de los pacientes con títulos iniciales altos será
capaz de incrementar cuatro veces su valor de títulos de anticuerpos tras la
vacunación. (III C)
No es
raro para adultos y niños tener títulos prevacunación mayores de 1.3 𝜇g/ml
para varios serotipos neumocócicos. No está totalmente clara la interpretación
de la respuesta a la vacuna cuando el título preinmunización es mayor de 1.3 𝜇g/ml.
Pocos estudios evalúan la respuesta posterior a la vacuna cuando el título
prevacuna es mayor de 1.3 𝜇g/ml. En un estudio reciente
que abordó directamente este problema, los títulos de anticuerpos posteriores
a la vacuna aumentaron aproximadamente dos veces su valor para la mayoría de
los serotipos analizados. Esto fue cierto tanto para niños como adultos. Sólo
10% a 40% de los pacientes tuvieron una respuesta de 4 veces el valor basal
cuando el título inicial fue mayor de 1.3 𝜇g/ml. Así en pacientes que se
considera tienen títulos protectores prevacuna (es decir, títulos del
serotipo inicial mayores de 1.3 𝜇g/ml), la respuesta posterior a
la vacuna todavía puede usarse para evaluar la respuesta inmune. Sin embargo,
para estos serotipos, una respuesta de dos veces el valor debe considerarse
apropiada. Cabe destacar, como se especificó anteriormente, la necesidad de
interpretar toda esta información a la luz de la correlación clínica es
esencial. La cautela también se sugiere en el tratamiento de pacientes que
alcanzan de forma marginal las respuestas consideradas adecuadas.
Declaración
resumida 26: La probabilidad de una respuesta de anticuerpos de cuatro veces
se aproxima a cero si el título preinmunización está entre 4.4 y 10.3 𝜇g/ml,
de acuerdo al serotipo neumocócico. (III C)
La
probabilidad de un aumento de 4 veces la respuesta de títulos de anticuerpos
disminuye mientras los títulos preinmunización aumentan. Además, existe un
valor preinmunización absoluto específico al serotipo por encima del cual no
se esperaría una respuesta cuatro veces o mayor. Este valor varía entre los
serotipos y oscila de 4.4 a 10.3 𝜇g/ml. Esto permanece cierto a
pesar de la edad, el sexo, el nivel de IgG o los valores d
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