Artritis reumatoidea 2

1. Introducción La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica frecuente. Sin duda pertenece a las enfermedades autoinmunes con una compleja red de interacciones entre inmunidad adquirida e innata (Fig. 1). Es el resultado de desregulaciones homeostáticas que manejan varios procesos fisiopatológicos importantes. El conocimiento mejorado de los numerosos factores implicados en la AR llevó a avances considerables en los últimos 15 años. La introducción de los tratamientos dirigidos cambió profundamente la faz de la enfermedad, y en segundo lugar produjo información importante sobre los mecanismos que subyacen a la AR. Actualmente, la hipótesis predominante es que la AR implica una sinergia deletérea entre varios procesos. Por lo tanto, la AR es una enfermedad autoinmune caracterizada por la producción de dos anticuerpos conocidos – el factor reumatoide y los anticuerpos antipéptido citrulinado (ACPA) – contra autoantígenos comunes que se expresan ampliamente fuera de las articulaciones. La AR es también una enfermedad crónica inflamatoria y destructiva que implica muchas citocinas que actúan tanto en serie como en paralelo, lo que significa cascadas de acción y redundancia. La expresión clínica de la AR es tanto sistémica (fatiga, fiebre, anemia, afectación de vasos y órganos) y local, donde la manifestación más devastadora es la destrucción articular, que es atribuible en parte al proceso inflamatorio. Modelos experimentales proporcionaron información valiosa sobre estos diferentes procesos sucesivos o coexistentes. 2. Los factores genéticos y la presión ambiental El impacto de los factores genéticos en comparación con los factores del medio ambiente se refleja en las tasas de concordancia de 15-30% de la AR entre gemelos monocigóticos, que es cuatro veces superior a la tasa de gemelos dicigóticos. El riesgo relativo asociado con cada uno de los polimorfismos de susceptibilidad es modesto, lo que quiere decir por lo tanto, que una prueba genética de diagnóstico para la AR se encuentra en fase inicial. Sin embargo, la identificación de factores de susceptibilidad genética puede proporcionar conocimientos fisiopatológicos fundamentales, que a su vez pueden ayudar para identificar posibles dianas terapéuticas. La región del genoma de mayor importancia en todos los estudios sobre la AR es el locus del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que representa 30-50% de la susceptibilidad genética para la AR, en función del grupo étnico. Los alelos HLA-DRB1 que contienen el epítopo compartido (la secuencia QRRAA o KRRAA o RRRAA en las posiciones 70-74) son factores de riesgo  bien establecidos para la AR o, más bien, se asocian de manera estrecha con la presencia del factor reumatoide o los ACPA. En Europa, estos alelos son HLA-DRB1 *0101, * 0401, y *0404, y en Asia son *0405 y *0901. La hipótesis es la existencia de un alelo protector HLA-DRB1 (DERAA). Estos hallazgos son consistentes con el papel de una selección de repertorio de la célula T y/o la presentación de antígeno en la inducción de la respuesta autoinmune en la AR. Otros polimorfismos genéticos implicados en la susceptibilidad genética para la AR tienen un impacto menor, con riesgos relativos individuales menores de 1.5 en la mayoría de los casos. Por lo tanto, un polimorfismo en PTPN22 (que codifica una tirosina fosfatasa que ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre la transmisión de la señal generada por el receptor del antígeno de células T [RCT]) está implicado no sólo en la AR, sino también en otras enfermedades autoinmunes tales como la diabetes tipo 1, el lupus y la enfermedad de Graves. En la AR positiva para ACPA, se involucran otros genes de regulación inmune. Pueden implicar la transmisión de señales dependiente del factor nuclear κB y la estimulación, la activación o la diferenciación de células T (TRAF1-C5, c-REL, CTLA4). La AR negativa para ACPA parece depender de otros conjuntos de genes, que involucran HLA-DRB1* 03 o factores reguladores de interferón (respuesta de interferón 5). Un avance importante en la descripción de las interacciones entre los genes y el medio ambiente fue la observación del tabaquismo como un factor de riesgo clave para la AR. Una historia de tabaquismo de más de 40 paquetes al año se asocia con un aumento de 2 veces en el riesgo de AR (en comparación con los no fumadores), que persiste después de dejar de fumar. El efecto de fumar está fuertemente influenciado por el fondo genético. Por ejemplo, el riesgo de desarrollar AR con ACPA es 21 veces mayor en los fumadores con dos copias del epítopo compartido (en comparación con los no fumadores sin el epítopo compartido). Otros factores bronquiales de estrés, tal como el sílice se describieron también como factor de riesgo para AR grave. Los agentes infecciosos también se vinculan a la AR como factores ambientales. Entre ellos, Porphyromonas gingivalis, asociada con enfermedad periodontal, se encuentra claramente en muchos pacientes. 3. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune Considerables esfuerzos realizados para identificar autoantígenos dentro de las articulaciones produjeron pocos resultados tangibles. Los objetivos más específicos identificados hasta la fecha son epítopos péptidos deiminados reconocidos por ACPA. Los péptidos deiminados son péptidos citrulinados que se encuentran en muchas proteínas de la matriz tales como la filagrina, la queratina, el fibrinógeno y la vimentina y se encuentran también en la enolasa alfa. Así, el desarrollo de ACPA indica la pérdida de la tolerancia a la citrulinacion postraduccional. La peptidil arginina deiminasa 4 (PADI4) hace modificaciones postraduccionales, y actúa en la citrulinacion de las proteínas de la mucosa. El tabaquismo se asocia con aumento en la citrulinacion en los tejidos pulmonares y con el desarrollo de ACPA. El vínculo con hallazgos genéticos es fuerte. Por lo tanto, un polimorfismo en PADI4 desempeña un papel en los asiáticos, posiblemente por influencia de la citrulinacion de proteínas y, por lo tanto, la formación de antígenos citrulinados y el desarrollo de ACPA. Otro ejemplo es la observación de que la mitad de los pacientes con AR presentan niveles detectables de anticuerpos contra la enolasa alfa citrulinada, en asociación con el tabaquismo y HLA-DRB1* 04 y PTPN22. Además, PADI4 también se expresa por P. gingivalis y es capaz de participar en la citrulinación de proteínas de mamíferos. Los ACPA aparecen como la piedra angular de la autoinmunidad en la AR. La detección de los ACPA se utiliza actualmente como un diagnóstico y factor pronóstico. Los mecanismos que subyacen a la función de los agentes infecciosos (tales como el virus de Epstein Barr) a veces  todavía no están claros. El mimetismo molecular es una hipótesis elegante y popular. El factor reumatoide  puede ser inducido por la formación de complejos inmunes durante la infección. Otra modificación después de la traducción consiste en la glicosilación de la IgG y se implicó en el desarrollo del factor reumatoide. Sin embargo, no se estableció si esta modificación es específica de la AR. Estudios recientes sugieren fuertemente la pérdida de tolerancia a varias modificaciones postraduccionales en la AR. En consecuencia, estudios de pacientes con AR identificaron autoanticuerpos para PADI-4 y para varias moléculas de transmisión de señales como BRAF (dominio catalítico del homológo B1 del oncogen viral del sarcoma murino v-raf), PKCβ1 (proteína cinasa Cβ1), y PIP4K2C (fosfatidilinositol 4 fosfato 5 cinasa tipo II γ). La edad de inicio de la AR sugiere que los procesos autoinmunes se pueden relacionar más estrechamente a la pérdida de la tolerancia periférica que a la pérdida de la tolerancia central (tímico). Además, las células T de pacientes con AR presentan un fenotipo senescente con un ritmo considerablemente más rápido de acortamiento de los telómeros en comparación con los controles. La reparación de los telómeros es defectuosa, con represión transcripcional de la enzima transcriptasa reversa telomerasa humana (hTERT), lo que también aumenta la susceptibilidad de las células T a la apoptosis. La evidencia sugiere una renovación proliferativa excesiva de las células T CD4+ no expuestas previamente en la AR. 4. De la autoinmunidad a la sinovitis Los ACPA y el factor reumatoide se pueden desarrollar más de 10 años antes de la aparición clínica de la AR. Esta fase preclínica es más larga en pacientes que son mayores al inicio de la AR. Otras anomalías preclínicas pueden incluir elevaciones en los niveles séricos del receptor del FNT-α tipo II (un inhibidor de origen natural del FNT), la IL-15, y la IL-6. Por lo tanto, la autoinmunidad y la estimulación de la inmunidad innata están en sinergia para el desarrollo de la AR. Los ACPA son claramente patógenos, como se demostró por estudios de modelos animales. Los péptidos citrulinados se encuentran no sólo en la membrana sinovial, sino también en muchos otros órganos. Sin embargo, una respuesta local inmune sinovial se lleva a cabo dentro de la articulación. Así, en una minoría de pacientes con AR, que sirven como una fuente única de información, los folículos linfoides se encuentran dentro de la membrana sinovial. Estos folículos son idénticos a los que se encuentran en los ganglios linfáticos, y la membrana sinovial por lo tanto se puede comparar a un órgano linfoide secundario capaz de estimular células T y B. La respuesta autoinmune local puede actuar de forma importante como un proceso patogénico. Las características de las células T sinoviales indican el agotamiento de los linfocitos, con pérdida de la cadena CD3 ζ. La estimulación crónica del RCT responsable de las alteraciones en los perfiles de la transcripción y las respuestas a estímulos puede explicar estos cambios. La angiogénesis sinovial es un factor clave para el desarrollo de la sinovitis. Probablemente el factor proangiogénico más importante es el VEGF que existe como varias isoformas producidas por corte y empalme alternativo. El VEGF puede producirse en respuesta a todos los estímulos que están presentes en el interior de la membrana sinovial reumatoide: la inflamación (por medio de citocinas proinflamatorias como FNT-α e IL-1, y otras moléculas como las prostaglandinas), la hipoxia (por medio de factores de inducción de hipoxia [HIFs]), la proliferación celular y la apoptosis reducida (por medio de moléculas como la survivina). Los efectos de VEGF incluyen un aumento en la permeabilidad de los vasos sanguíneos, en la proliferación y la migración de las células endoteliales. El VEGF se une a dos receptores de tirosina cinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, que se expresan principalmente por células endoteliales. Las  angiopoyetinas 1 y 2 (Ang-1 y Ang-2) y sus receptores Tie-1 y Tie-2 son las  moléculas identificadas más recientemente. La angiopoyetina 1, es un quimiotáctico y mitógeno débil para las células endoteliales y actúa de forma sinérgica con el VEGF para promover la maduración y la estabilización de los vasos recién formados. La  angiopoyetina 2 se cree generalmente que es un antagonista natural de la angiopoyetina 1 que sensibiliza a las células endoteliales para los efectos del VEGF. Muchos otros factores de crecimiento producen una respuesta inflamatoria con proliferación del pannus, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento tipo insulina 1 (ILGF-1) y otros, y su equilibrio se involucra probablemente en el proceso de remodelación y estabilidad. Los leucocitos se infiltran en la membrana sinovial para resultar en sinovitis. La migración celular se produce antes de la proliferación sinovial, y ambas son necesarias para causar el daño crónico. La arquitectura sinovial se reorganiza y cambia el fenotipo de los sinoviocitos. La membraba sinovial contiene tanto sinoviocitos tipo fibroblasto (FLSs) y macrófagos residentes. El aumento del número de sinoviocitos se da por una acumulación de macrófagos del compartimento medular y la proliferación de FLSs. Esta proliferación se estimula por el microambiente inflamatorio, y resulta en el cambio de una curva de amplificación de la inflamación, con niveles altos de citocinas inflamatorias, metaloproteinasas. Las causas de esta proliferación incluyen la resistencia adquirida a la apoptosis, la expresión de proteínas de estrés, y la producción de sinoviolina. Un mecanismo descrito más recientemente es la migración de las células sinoviales de una articulación a otra, como se mostró en un modelo múrido. Un estudio reciente mostró que los FLSs se organizan dentro del tejido sinovial por medio de interacciones célula a célula mediadas por la caderina 11. En ausencia de la caderina 11, la membrana sinovial se desorganiza. 5. Desequilibrios de citocinas implicados en la sinovitis Las citocinas forman una red intrincada y redundante cuyo equilibrio global depende de múltiples interacciones. Con respecto a la inflamación, el resultado en un punto dado en el tiempo es tanto la progresión o la resolución del proceso inflamatorio. Sin embargo, ninguna de las citocinas tiene un solo efecto y ninguna de las fases del proceso inflamatorio depende de una sola citocina. Por lo tanto, la red de citocinas es pleiotrópica y redundante. La inflamación que caracteriza a la AR se atribuye a un predominio de los efectos de las citocinas proinflamatorias más que de las citocinas antiinflamatorias. Los avances terapéuticos recientes arrojaron luz sobre varios componentes de este sistema complejo, y se identificaron pares dentro de los grupos. 5.1 Factor de necrosis tumoral El FNT-α, producido por macrófagos activados y células T, ejerce sus efectos proinflamatorios después de la unión a uno de sus receptores, p55 (FNT-RI) o p75 (FNT-RII). El receptor p55 se expresa en la mayoría de los tejidos y el receptor p75 en células del sistema inmune. Estos receptores se convierten en inhibidores naturales del FNT cuando se liberan en el torrente sanguíneo después de la escisión enzimática. El FNT-α ejerce sus efectos proinflamatorios en muchas enfermedades autoinmunes como la AR, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, y la psoriasis. Sin embargo, la evidencia reciente indica que el FNT-α también puede tener efectos antiinflamatorios. La inyección de FNT-α exógeno disminuye la gravedad del lupus en un modelo múrido y de la diabetes en ratones NOD. Los antagonistas del FNT-α son claramente eficaces en un gran número de pacientes con AR. En unos pocos casos, sin embargo, la terapia con antagonistas del FNT-α resulta en la inducción de síndromes parecidos al lupus. La influencia proinflamatoria del FNT-α en la AR se relaciona tanto a efectos directos mediados por la inducción de otras citocinas proinflamatorias, metaloproteinasas, y radicales libres; y a la modulación de las células T reguladoras (Treg). Además, los antagonistas del FNT-α utilizados para el tratamiento de la AR inducen la aparición de una subpoblación de Treg distintiva CD4+CD25+Foxp3+DC62L-. Los efectos antiinflamatorios paradójicos del FNT-α pueden ser mediados en parte por la vía de las Tregs. El FNT-α se une al receptor 2 del FNT que se expresa preferencialmente en la superficie de las Treg, con lo que activa y promueve el desarrollo de Treg. Los datos de pacientes con AR y la evidencia más reciente obtenida en ausencia de la enfermedad son consistentes con los efectos paradójicos del FNT-α sobre las Tregs. El FNT-α puede tener diferentes efectos en las Tregs que ocurren naturalmente o las inducidas. 5.2 Interleucina-1 La familia de citocinas de la interleucina-1 (IL-1α, IL-1β, 1L-18 e IL-33) se expresa en la AR. Promueven la activación de leucocitos, células endoteliales, condrocitos, osteoclastos. La IL-1 es el prototipo de citocinas proinflamatorias. Hay dos receptores de IL-1, IL-1RI e IL-1RII. El  efecto de la IL-1 se contrarresta directamente por un antagonista que ocurre naturalmente que previene la activación de estos receptores (antagonista del receptor de IL-1 [IL-1Ra]). El IL-1Ra se produce sobre todo por monocitos en respuesta a la estimulación por una citocina antiinflamatoria. En la superficie celular, el IL-1RII, en contraste con el IL-1RI, no transmite la señal y actúa como un receptor señuelo que se une e inhibe a la IL-1 en la membrana celular. En el suero, ambos receptores de IL-1 pueden unirse a IL-1, así se regula la biodisponibilidad de la citocina. Algunos pacientes producen anticuerpos para IL-1, que sirven como un mecanismo extremo para antagonizar los efectos principales de la IL-1 sobre la inflamación. La regulación del equilibrio IL-1/IL-1Ra es compleja. En varias situaciones, uno de estos dos factores se modifica sin que el otro se afecte directamente. La apolipoproteína A1, una proteína de fase aguda con efectos antiinflamatorios, disminuye la expresión de la IL-1, pero no del IL-1Ra. Además, el IFN-β, el TGFβ, la IL-4, y la IL 13 aumentan la expresión del IL-1Ra mientras disminuyen la producción de la IL-1. La IL-18 puede inducir la producción de IFNγ. El precursor de IL-18 liberado por los macrófagos, las células dendríticas, los osteoblastos y los fibroblastos sinoviales se escinde por la caspasa-1 (también conocida como la enzima convertidora de la IL-1). Las células que llevan el receptor de IL-18 (IL-18R) incluyen linfocitos T no expuestos previamente, células Th1 maduras y células sinoviales macrófagas y fibroblásticas. La actividad del IL-18R se regula por la presencia de la proteína de unión de la IL-18  (IL-18BP) y por una de las cadenas del IL-18R (IL-18Rα), que se encuentra en el suero. LA IL-18 actúa generalmente como un activador potente Th1. La IL-18 inhibe la proliferación de condrocitos, incrementa la producción de quimiocinas, estimula la angiogénesis, e induce la producción de sintasa de óxido nítrico y ciclooxigenasa 2. Estudios clínicos evaluaron la IL-18BP en la AR y la psoriasis. La IL-18 induce la liberación de la IL-32, una citocina que se sobreexpresa no sólo en la AR, sino también en el asma y la enfermedad intestinal inflamatoria. La IL-32 induce la expresión de FNT-α, IL-1 e IL-6. La IL-33, que también se llama IL-1F11, actúa mediante la unión a su receptor ST2. El proceso de transmisión de señales de las células es idéntico al inducido por los efectos de la IL-1. Los efectos son tanto pro o antiinflamatorios, según el modelo. Los efectos de la IL-33 pueden ser mediados por una acción sobre las células cebadas. El receptor ST2 soluble disminuye la producción de citocinas proinflamatorias y la gravedad de la artritis experimental inducida por colágeno (CIA). Los ratones que carecen de ST2 desarrollan una forma más leve de la CIA. En general, los estudios publicados sugieren un efecto predominantemente proinflamatorio de la IL-33 en modelos de artritis, pero esto está lejos de ser una conclusión definitiva. 5.3 Interleucina-6 La IL-6 también es una citocina proinflamatoria que conduce la activación local sinovial de leucocitos y la producción de anticuerpos. También media algunas manifestaciones sistémicas de la AR, tales como astenia, anemia, mediadora de respuesta de fase aguda, metabolismo de lípidos. El receptor de la IL-6 tiene dos cadenas, una específica para la IL-6 (IL-6Rα), mientras que la otra (gp130) es compartida con otros receptores de citocinas (por oncostatina, IL-11, factor neurotrófico ciliar 1, cardiotropina-1, y factor inhibidor de la leucemia). Ambas subunidades del receptor de IL-6 existen en forma soluble. La forma soluble de IL-6Rα puede unirse a la IL-6, y así inducir la transmisión de señales. Así, el IL-6Rα puede actuar como un agonista, que amplifica la señal de la IL-6. También se reportan efectos antagónicos de la IL-6Rα soluble y pueden explicar que la IL-6 exhiba en ocasiones propiedades antiinflamatorias. La forma soluble de gp130 es antiinflamatoria. Muchas otras citocinas desempeñan un papel en la sinovitis de la AR, tales como GM-CSF, IL-17, BLyS, APRIL. Entre la miríada de interacciones generadas por este entorno sinovial complejo, algunas de ellas parecen variar de acuerdo a la etapa de la enfermedad; por ejemplo, IL-4, 13 y 15 podrían identificar un perfil de expresión de la AR temprana. 6. Inmunidad adaptativa versus innata en la sinovitis 6.1 Células efectoras innatas en la sinovitis reumatoide El líquido sinovial y el tejido sinovial tienen muchos tipos de células efectoras innatas. Los macrófagos (predominantemente fenotipo M1) son los efectores principales de la sinovitis, actúan por medio de la secreción de citocinas, principalmente FNT-α, IL-1β, IL-6; producen mediadores de inflamación de vida media corta, metaloproteinasas, fagocitos y se vuelven hacia la fagocitosis y mejoran la presentación de antígeno. La activación de macrófagos se impulsa por citocinas, contacto celular (con células T activadas), receptores tipo toll (TLRs) (principalmente TLR 2/6, 3, 8) y receptores parecidos a los nucleótidos que se unen a dominios de oligomerización (NOD) (NLRs). Los microorganismos o ligandos endógenos pueden activar estos TLRs y NLRs. Los mastocitos y las células asesinas naturales también se encuentran en el tejido sinovial reumatoide. Los neutrófilos parecen ser predominantes en el  fluido sinovial, también están presentes en la membrana sinovial y podrían tener un papel central, como lo demuestran en modelos de ratón con artritis. 6.2 El desequilibrio Th1-Th2 El sistema inmune adaptativo está en el centro de la AR temprana, y también participa en la perpetuación de la enfermedad. Las células T cooperadoras CD4+ se encuentran en la membrana sinovial reumatoide (Tabla 1). Desde la descripción seminal por Mosmann et al., dos subconjuntos de células T están bien caracterizadas. Uno de estos subconjuntos produce IFNγ pero no IL-4 (Th1) y el otro produce IL-4, pero no IFNγ (Th2). La AR se caracteriza por un cambio marcado hacia el fenotipo Th1, que se describe como proinflamatorio, con sobreproducción de IFNγ e inadecuada producción de citocinas Th2 como IL-4 e IL-13. El resultado del fenotipo Th1 es la expresión de factores de transcripción tales como T-bet y STAT4, mientras que el fenotipo Th2 resulta de la expresión de STAT6 y GATA3. Los estudios establecieron de forma gradual que el fenotipo Th1 fracasó en explicar todos los mecanismos involucrados en la AR, tales como el rol paradójico del IFNγ en la artritis experimental. Aunque los linfocitos Th1 desempeñan un papel importante en la inflamación, su función principal es combatir los microorganismos intracelulares. 6.3 El balance Treg/Th17: un nuevo paradigma en la AR El paradigma de atribuir un papel clave a un desequilibrio Th1/Th2 en la AR se refinó recientemente por la identificación de los subgrupos de linfocitos T17 y T regulador (Treg). Los linfocitos Th17 producen IL-17A, una citocina asociada con la enfermedad inflamatoria crónica (y conocida como IL-17A en la nomenclatura actual). La diferenciación de los linfocitos no expuestos previamente a células Th17 depende del factor nuclear de transcripción RORC2 (RORγT en ratones). La expresión de mRNA para RORC2 se induce cuando la IL-6 y el TGFβ activan STAT3. El efecto de las células Th17 está directamente contrarrestado por las células Th2, ya que la IL-4 es un inhibidor potente de la diferenciación Th17. Las células Th17 usualmente no producen IFNγ, pero existen excepciones. IL-17 induce la expresión por fibroblastos de la IL-1, la IL-6, el FNT-α, la sintasa inducible por óxido nítrico, las metaloproteinasas, y las quimiocinas. La IL-23 es un heterodímero que pertenece a la familia de la IL-12 y que comprende dos subunidades, p40 y p19. La IL-23 permite la expansión y la activación de las células Th17, que se diferencian bajo la influencia de un grupo de citocinas sinérgicas (TGFβ, IL-6, IL-1 e IL-21). La inhibición de IL-23 por inmunización activa específica (vacunación contra p19) inhibe la CIA. Los resultados reportados con ustekinumab son difíciles de interpretar, ya que este anticuerpo monoclonal se dirige a la subunidad p40, que es compartida por IL-23 e IL-12. La IL-17F (que se asemeja a la IL-17A), la IL-21, y la IL 22 también se producen por las células Th17. La IL-21 expande el subconjunto Th17 y ejerce efectos proinflamatorios marcados al actuar sobre las células T, las células NK y NKT, y las células B productoras de autoanticuerpos. Las células T también pueden diferenciarse a células Treg al exhibir el fenotipo CD4+CD25+alto. Las Tregs expresan el factor de transcripción FOXP3. La función de las celulas Treg parece disminuir durante las recaídas de la AR y puede restaurarse por varios tratamientos específicos como los antagonistas del FNT-α y el rituximab. La mejoría de la AR durante el embarazo podría deberse, en parte, a la expansión de Treg. Como una primera aproximación, los factores que promueven el desarrollo de las células Th17 inhiben el desarrollo de las Treg, y viceversa. La citocina IL-35 se produce por las Treg e induce efectos supresores. La IL-35 también pertenece a la familia de la IL-12 y tiene tanto una cadena compartida con la IL-27 (EBI3) y una cadena específica. 6.4 Inmunidad adaptativa humoral Las células B están presentes en el tejido sinovial en contacto estrecho con las células T. Están involucrados un ligando inductor de proliferación (APRIL), un estimulador de linfocitos B (BLyS) y quimiocinas CC y CXC. La eficacia del rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, confirmó el papel esencial de las células B en la patogénesis, como se demuestra claramente en modelos experimentales. Al tratar de comprender bien los mecanismos en los que participan dos factores de contrapeso entre sí o los efectos de los tratamientos dirigidos, se debe tener en cuenta un hecho crucial: debe ocurrir el contacto célula a célula entre las células T y los fibroblastos sinoviales. El contacto célula a célula, que está mediado por la unión del ligando al receptor, induce la producción de metaloproteinasas e inhibe la producción de proteínas de la matriz. El FNT-α expresado en la membrana de células T está entre los factores que pueden estar implicados en esta interacción. Otro factor de gran importancia para la destrucción de las articulaciones es la expresión, por células T CD4+ que infiltran la membrana sinovial, de RANK-L, que hace que los monocitos se diferencien en osteoclastos. 7. Destrucción articular La AR es una enfermedad potencialmente devastadora debido a su potencial en la destrucción de las articulaciones. La destrucción articular es en gran parte debida a la inflamación crónica, aunque en cierta medida parece ser independiente del proceso inflamatorio. La destrucción de cartílago y hueso es, en parte, mediada por distintas vías patológicas. Por ejemplo, los osteoclastos abundantes que son característicos de la inflamación reumatoide dañan directamente el hueso, aunque no aparecen afectar al cartílago. Varios estudios sugirieron que los sinoviocitos tipo fibroblastos median el daño al cartílago. La membrana sinovial, por lo tanto, no es una víctima inocente de la infiltración de células inflamatorias. Más bien, es un posadero que regula la entrada y el comportamiento de las células inflamatorias itinerantes, potencialmente problemáticas así como su propia capacidad para dañar partes específicas de su entorno Hay varios factores que actúan juntos para causar la destrucción del tejido: - El tejido sinovial se hipertrofia por medio de la proliferación de las células sinoviales y la migración de monocitos y fibroblastos desde el torrente sanguíneo. El resultado es el desarrollo del pannus reumatoide, que se asemeja a un tumor, de acuerdo a su capacidad para la autoperpetuación e invasión agresiva de tejidos vecinos. - El desarrollo de osteoclastos y destruir directamente el hueso sobre la membrana sinovial. - La función de los condrocitos se altera. Las células Th1 y Th17 alteran la síntesis de colágeno, lo que afecta la reparación del cartílago. Las células Th2, en contraste, inducen procesos implicados en la reparación del cartílago, como la síntesis de colágeno. - La Wnt (proteína de integración en MMTV perteneciente a la familia de las proteínas sin alas) desempeña un papel fundamental en la vía de la remodelación ósea. El inhibidor de la vía de Wnt dickkopf-1 regula directamente el grado de resorción ósea (que aumenta con el nivel de expresión de dickkopf-1). La osteoprotegerina puede inhibir la diferenciación osteoclástica, incluso en un ambiente inflamatorio. La ruptura de la cortical del hueso permite el acceso sinovial a la medula ósea, lo que provoca la inflamación de la médula ósea (osteítis como se observa en la resonancia magnética), en la que agregados de células T y B reemplazan gradualmente la grasa ósea. No está claro si estas lesiones ocurren en conjunción con erosiones inducidas en la membrana sinovial o si la osteítis de forma necesaria o independiente precede a la erosión. Es concebible que la artritis reumatoide comience en la médula ósea y, posteriormente, involucre la membrana sinovial. El resultado final de los eventos antes descritos, que se producen de forma sucesiva o simultánea, es el dolor y la discapacidad debidos a la inflamación y la destrucción del tejido. De manera interesante, virtualmente todos los pacientes con AR experimentan estos eventos como exacerbaciones separadas por fases de remisión. Como cada fase de remisión imita la resolución de la enfermedad, la identificación de los mecanismos que conducen a una remisión es ahora un objetivo de investigación. Pero el objetivo final es la resolución de la enfermedad asociada a la reparación de los tejidos. La mayoría de los modelos experimentales disponibles replica estrechamente la exacerbación de la enfermedad. Estos modelos se componen de enfermedades agudas o subcrónicas que imitan una exacerbación de la AR, a diferencia de la enfermedad global. Los ejemplos incluyen la CIA, los ratones KRN y la artritis inducida por antígenos. Los tratamientos dirigidos, algunos de los cuales se introdujeron sólo recientemente, se desarrollaron de acuerdo al conocimiento de los mecanismos implicados en las exacerbaciones de la enfermedad. Podemos estar seguros de que el futuro próximo proporcionará los medios para erradicar la AR. Por último, los autores dedican este trabajo como parte de la edición especial que rinde homenaje a Pierre Youinou, parte de la serie especial del Journal de Autoinmunidad que honra las contribuciones de los autoinmunólogos. Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC. Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González UANL, Monterrey, México Dra. med. Sandra N. González Díaz        Jefe y Profesor Dra. Claudia Gallego Corella                   Profesor Dr. Luis Alfredo Domínguez Sansores    Residente 2º Año Dra. Alejandra Macías Weinmann           Profesor

Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología 
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