ARTÍCULO DE REVISIÓN
Actualización en alergia e inmunología clínica
S. von Gunten1, BJ Marsland2, C. von Garnier3 + D. Simon4
1Institute de Farmacología de la Universidad de Berna,
Berna; 2 Departamento de Medicina Respiratoria, Hospitalario Universitario de
Vaud, Lausana;
3 Departamento de Medicina Respiratoria, Inselspital,
Hospital Universitario de Berna; 4Departamento de Dermatología de la
Universidad Inselspital, Berna
Hospital, Berna, Suiza
Para citar este artículo: von Gunten S, BJ Marsland, von Garnier
C, D. Simon actualización en alergia e inmunología clínica. Allergy 2012; 67:
1491-1500.
Palabras clave
asma, dermatitis atópica; clínico
inmunología, eosinófilos, inmunidad innata.
Correspondencia
Dagmar Simon, MD, Departamento de
Dermatología, Inselspital, Universidad de Berna
Hospital, CH-3010 Bern, Suiza.
Tel:. +41 31 632 2278
Fax: +41 31 632 2233
E-mail: dagmar.simon @ insel.ch
Aceptado para su publicación el 03 de octubre 2012
Doi: 10.1111/all.12067
Editado por: Thomas Bieber
Abstracto
En los últimos años, una tremenda cantidad de estudios ha
abordado una amplia variedad
de temas distintos en alergia e inmunología clínica. En esta
actualización, se discute
seleccionados los datos recientes que proporcionan clínica y
patogenéticamente ideas relevantes
o identificar nuevos objetivos potenciales y estrategias
para la terapia. El papel de la
microbioma en la conformación de la respuesta inmune
alérgica y molecular, así como celular
mecanismos de la enfermedad, se trata por separado y en el
contexto de atópica
dermatitis, como un modelo de enfermedad alérgica. Además de
resumir la evidencia novela, esta
actualización pone de relieve las actuales áreas de
incertidumbres y debates que, como esperamos,
estimularán las discusiones científicas y actividades de
investigación en el campo.
Progreso de la investigación sigue adelante rápido, y cada
número de Alergia
distribuye una docena de trabajos nuevos e interesantes que
proporcionan
los resultados actuales de investigación, opiniones y
críticas en diferentes
campos de la alergia y la inmunología clínica. Con el
tiempo, se
hace difícil mantener una visión general de las novedades y
tendencias dadas por estos artículos. A continuación, le
damos una actualización con el objetivo
para resumir artículos interesantes publicados en Alergia a
través de la
últimos años y ponerlos en contexto con el recientemente
publicado
trabajar en el campo. Como no pudieron cubrir todos los
campos, que
seleccionados tres temas de investigación: (i) la hipótesis
de la higiene:
papel del microbioma de la alergia, (ii) los mecanismos
patogénicos
de las enfermedades alérgicas y sus implicaciones
terapéuticas potenciales;
(Iii) La dermatitis atópica (AD): barrera de la piel y
alérgicas
inflamación. En nuestra opinión, los trabajos seleccionados
proporcionar nuevos
perspectivas en la investigación clínica y patogenéticamente
importante
así como nuevas dianas y estrategias para la terapia que
podría
convertirse en puntos de partida para futuras
investigaciones.
La biodiversidad del medio ambiente, microbioma y alergia:
inmunología enseñado por gérmenes
La hipótesis de la higiene y más allá
Desde la publicación de referencia 1989 por Strachan (1), la
hipótesis de la higiene se ha ampliado con un creciente
número de
pruebas que asocian la exposición ambiental a los
microorganismos
con una menor prevalencia de enfermedades atópicas como
el asma y la fiebre del heno (2-4). Como un ejemplo de ello,
la agricultura
medio ambiente ha demostrado ser protectora para las
alergias
a través de la exposición a diferentes productos
bacterianos, incluyendo
endotoxina y ácido murámico (5-8). Subrayando estos
observaciones, Ege et al. (9) demostraron recientemente que
los niños
crecen en las granjas estaban expuestos a un mayor
microbiana
diversidad y tenían un menor riesgo de desarrollar asma.
En línea con esta evidencia epidemiológica, un estudio
llevado a cabo
en la región fronteriza de Karelia mostró más frecuentes
trastornos alérgicos en el lado finlandés en comparación con
el ruso
población (10). Aunque estas áreas se encuentran
geográficamente
junto con las poblaciones genéticamente similares, las
diferencias en
estilo de vida y ambientes fueron pensados para dar
cuenta de la
prevalencia de la alergia divergentes que posteriormente se
encontró que
aumentar una década más tarde (11-15). Investigaciones
adicionales en
la región de Karelia sólo recientemente proporcionó una más
detallada
imagen de los factores ambientales que pueden haber
contribuido
a la mayor prevalencia de enfermedades atópicas en la
finlandesa
población (16). Varios hallazgos más sobresalientes y
notables
surgido de este estudio: las personas que vivían en una
entorno biodiverso (bosques y zonas agrícolas) tuvieron una
mayor diversidad genérica de la microbiota de piel en
comparación con
aquellos que residen en zonas urbanas o superficies cerca
del agua.
Allergy 67
(2012) 1491-1500 © 2012 John Wiley & Sons A / S 1491
Alergia
Por otra parte, la biodiversidad del medio ambiente era
inversamente proporcional
a la atopia, y las personas con atopia tenían una menor
diversidad,
pero no la abundancia, de los comensales piel
gammaproteobacteria
se correlaciona con la interleuquina (IL) -10 expresión por
células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de
individuos sanos.
Este estudio, por primera vez proporcionado evidencia de
la asociación de la atopia con la diversidad de macrobiota
(Planta de floración y uso de la tierra) y la microbiota
(microbiana piel
comunidad). ¿Cómo puede un entorno más biodiverso con
planta de floración más influyen en nuestra microbiota de
piel? Uno
posible mecanismo descrito anteriormente es que los granos
de polen
y las partículas pueden servir como vehículos para los
microbios dotados
con un efecto adyuvante que puede influir en las respuestas
inmunes
a través de Toll-like receptor (TLR) la activación de las
células dendríticas
(17, 18). Es de destacar que los resultados de la Karelia
estudios han contribuido a establecer una exitosa
programa nacional finlandés para la prevención de alergias
(19, 20).
Aunque los datos de las observaciones anteriormente
mencionadas no ofrecen
mecanismos de cómo el ambiente influye en la atopia, es
probable que la microbiota ambiental es un factor
determinante de la
comensales flora de la piel, dando forma a la colonización microbiana
comensal
de gran digestivo y respiratorio superficies mucosas
(Fig. 1).
Durante décadas, se ha sabido que el tracto intestinal
alberga una gran comunidad de bacterias comensales,
y con el advenimiento de las técnicas de identificación no
basadas en el cultivo,
tales como análisis de la secuencia 16S bacteriana del ADN,
se
Ahora se sabe que el microbioma intestinal consiste en al
menos
500-1000 especies diferentes de bacterias. Estas bacterias
existen en un
relación mutualista con el anfitrión, y disbiosis de este
microbiota y / o dysbalance de su actividad metabólica puede
subyacen a enfermedades (21). La microbiota se cree que se
sembraron
durante el nacimiento de los bebés nacidos por vía vaginal
natural
que tiene una flora representados por especies bacterianas
típico de la
madres vaginal o la microbiota intestinal, mientras que los
bebés nacidos por
cesárea están más expuestos a las bacterias del medio
ambiente
y especies se encuentran habitualmente en la piel, por
ejemplo Staphylococcus
(22, 23). Tras el cese de la leche como la primaria
fuente de alimento y el consumo de alimentos sólidos, la
microbiota
se convierte cada vez más diversa (24). A pesar de cambios
en la dieta
influir en los constituyentes de esta microbiota,
notablemente,
los datos indican que la microbiota comensal de los
individuos es
relativamente estable. Por lo tanto, la microbiota podría
representar una
estímulo constante que da forma a la maduración y
funcionalidad
de las células huésped a través de la niñez a la edad adulta
(25).
Dentro de este contexto, es tentador establecer paralelismos
con
datos epidemiológicos que sugieren origen de la vida
temprana de las enfermedades pulmonares.
Por ejemplo, los eventos tempranos en la vida, tales como la
exposición a un
ambiente microbiana rica en granjas, es de protección contra
el desarrollo de asma alérgica en comparación con el menos
ambiente microbiana diversa de las ciudades occidentalizadas
(26). Datos
a partir de modelos in vivo de inflamación alérgica añadir
más
importancia a este concepto. Axénicos (libres de gérmenes)
los ratones que albergan
no microbiota exhiben una propensión mayor hacia la
desarrollo de la inflamación alérgica en el pulmón siguiente
exposición al alergeno, lo que sugiere que la educación
microbiana mediada
del sistema inmune se requiere para el desarrollo posterior
de respuestas inmunitarias equilibradas (27, 28). En apoyo
de tal
resultados, la exposición directa de las vías respiratorias
a las bacterias inocuas
puede proteger a ratones contra la inflamación de las vías
alérgica
la alteración de macrófagos pulmonares y maduración de
células dendríticas
estados de tal manera que ya no apoyan la inducción de local
respuestas alérgicas (29). En un estudio reciente realizado
por Olszak et al.
(28), se ha demostrado elegantemente que hay un desarrollo
ventana en neonatos cuando la exposición a microbios es
crítico para
maduración inmune apropiada. Utilizando ratones axénicos, la
autores demostraron que en ausencia de la exposición a
microbios,
el desarrollo de células inmunes se dysregulated tal que hay
Fue una acumulación de células asesinas naturales
invariantes T (iNKT)
células en el pulmón y la lámina propia del colon. La
consecuencia
de esta acumulación celular fue exagerada alérgica
las vías respiratorias por inhalación inflamación alergeno
siguiente. Uno
hallazgo particularmente importante de este estudio es que
ratones axénicos sólo pueden ser protegidos contra la
exagerada
inflamación cuando se recolonizado con un microbioma
durante el período neonatal, no cuando recolonizado como
adultos (28).
Tomados en conjunto, estos estudios proporcionan datos
experimentales
apoyando un efecto funcionalmente positivo de la exposición
a microbios,
en particular durante el período neonatal. Por otra parte,
la exposición directa a las bacterias en las vías aéreas
parece ser suficiente
para provocar un efecto protector (29), sin embargo,
ciertamente
se necesitan más estudios para definir las respectivas
funciones
de la microbiota intestinal y respiratorio.
El reciente descubrimiento del microbioma pulmón, aunque
controvertido al principio, ahora está ganando un mayor
apoyo y reconocimiento
(30-33). Parece que existe una comunidad núcleo representado
por, pero no limitado a, el phyla bacteriana
Bacteroidetes Proteobacteria, Firmicutes, y, fusobacterias
Actinobacteria. En los pulmones asmáticos, patógena
Proteobacteria,
tales como Haemophilus spp., están sobrerrepresentados,
mientras que
Bacteroidetes phyla son más comunes en los pulmones sanos
(30).
Investigadores de todo el mundo están ahora respiratorias
incluyendo microbioma
análisis en sus estudios, y un "atlas" de la
distribución geográfica
ubicación de diversas especies bacterianas en sano o enfermo
pulmones se forma, sin embargo, sigue habiendo una escasez
de
Atopia
Bio-diversidad
de medio ambiente
Piel
microbiota
Dieta
Gastro-intes
nal
microbiota
Vías respiratorias
microbiota
Contaminación en
Un bio cs consumo de tabaco
Figura 1 Diagrama que ilustra la influencia de diferentes
factores en
microbiota del organismo (piel, gastrointestinal, tracto
respiratorio).
Los factores internos de acogida (por ejemplo, atopia) y
factores externos (por ejemplo, bio-diversidad
el uso de medio ambiente, la contaminación, el tabaquismo,
la dieta y antibióticos)
pueden dar forma a la microbiota del organismo que ejerce
importante
funciones inmune moduladora.
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Sons A / S
Actualización en alergia e inmunología clínica von Gunten et
al.
información relativa a la importancia funcional de la vía
aérea
microbioma (34). Comparativamente, hay una gran cantidad de
datos funcionales a partir de la investigación sobre el
mutualismo huésped-microbio en
el intestino, donde la carga bacteriana es órdenes de
magnitud
superior (35). Mirando hacia fuera, va a ser la clave para
la
campo de investigación respiratoria para determinar si el
análisis de
el microbioma de la vía aérea puede añadir más valor dentro
del contexto
de biomarcadores de la enfermedad, o si en realidad el
microbioma
es relevante para la enfermedad de desarrollo, la progresión
y la gestión.
De hecho, es concebible que el tratamiento novedoso para el
futuro
enfermedades alérgicas pueden incluir estrategias para dar
forma al microbioma
en el organismo para mejorar los enfoques convencionales
con la inmunoterapia.
Nuevos conocimientos sobre los mecanismos patogénicos de la
alergia
enfermedades y sus posibles implicaciones terapéuticas
En los últimos años, un número considerable de nuevos
conocimientos tiene
acumulados sobre el predisponentes factores genéticos,
ambientales
factores de riesgo, mecanismos patogénicos, subtipos de la
enfermedad
y fenotipo relacionado y respuestas a un tratamiento que
junto destacan la complejidad de la fisiopatología de la
diversas enfermedades alérgicas. Los médicos e
investigadores en el
campo son desafiados por la circunstancia de que las
enfermedades, tales como
dermatitis atópica y asma, a menudo presentan un
"fenotipo"
de diversas características clínicamente observables
sin relación directa con una fisiopatología subyacente
(36, 37). Por otra parte, la elucidación de celular y
mecanismos moleculares que conducen a la identificación de
nuevos
dianas terapéuticas y en la definición de la enfermedad
específica
subtipos (endotypes) que pueden beneficiarse de
individualizada
enfoques de tratamiento. En esa perspectiva, aquí,
destacamos
algunas pruebas recientes de trabajo experimental que puede
tener
futuras implicaciones diagnósticas o terapéuticas.
Producción de glucocorticoides en el pulmón
Los esteroides se usan ampliamente como tratamiento
sistémico o tópico en
enfermedades alérgicas, pero los efectos adversos o la
resistencia hacia
estos medicamentos siguen siendo problemáticas.
Glucocorticoides endógenos
(GC) representan antiinflamatorios potentes mediadores
sintetizados
y liberados en la circulación por las glándulas
suprarrenales
bajo el control del hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA)
eje. A pesar de las glándulas suprarrenales son considerados
los principales
fuente de GC endógenos, extra-adrenal producción GC
Se ha informado en el intestino (38), la piel y otros
tejidos
(39, 40), y más recientemente en los pulmones (6).
Curiosamente,
tejido pulmonar se demostró para expresar constitutivamente
el
completar maquinaria enzimática steroidogenic con sólo el
limitante de la velocidad enzima P450scc (el producto del
gen CYP11A1)
siendo inducida por estímulos inflamatorios, tales como
anti-CD3
anticuerpo, lipopolisacárido (LPS) o de necrosis tumoral
factor (TNF)-a (41). Sin embargo, el aumento de los niveles
de locales
corticosterona después de la estimulación de células inmunes
parecen estar
predominantemente producida por 11b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
tipo 1 (HSD1)-mediada por la conversión de suero inactivo
deshidrocorticosterona. Como inducida por ovoalbúmina las
vías respiratorias alérgicas
inflamación no promovió pulmón síntesis GC,
futuros estudios en pacientes humanos puede revelar si los
defectos
en pulmón síntesis GC puede contribuir a la patogénesis de
asma. La inducción farmacológica local de GC de novo
o síntesis de 11b-HSD1 con posterior conversión de
deshidrocorticosterona puede tener ventajas considerables
sobre las modalidades actuales de esteroides sistémicos y
tópicos
tratamiento (40).
PARP-1: la vinculación de IL-4 y la inflamación eosinofílica
Un papel central en la iniciación y perpetuación de Th2
respuestas inmunitarias de tipo se mantenga por IL-4, que
promueve la
expansión y activación de los linfocitos Th2, y por la IL-5
que es responsable de la diferenciación, supervivencia y
activación
de eosinófilos (Fig. 2). IL-4 también estimula la expresión
de IL-5 en una vía que implica secuencialmente Jak1 / 3
activación, STAT-6 translocación nuclear y la transcripción
de GATA-3 (proteína de unión a GATA-3), un maestro transcripcional
regulador de la expresión de IL-5. En un estudio reciente,
se
Se demostró que PARP-1, el miembro fundador de la familia
de poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP), regula
GATA-3 de expresión por la estabilización de STAT-6 y la
prevención
de su escisión mediada por calpaína (42). En efecto, la
inhibición
de PARP-1 ya sea farmacológicamente o genéticamente ha sido
demostrado atenuar alergeno inducida por la inflamación del
pulmón,
lesión y la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR)
en animales
modelos (3). Como PARP-1 actúa aguas abajo de la IL-4, pero
aguas arriba de la IL-5, es plausible que los pacientes con
eosinofilia-
IL-4
IL-4R
PARP-1
JAK1 / 3
STAT6 STAT6
Degrada
en
por calpaínas
NFkB
AP-1
NFAT
GATA-3
IL-5
Figura 2 El papel de PARP-1 en la regulación de la expresión
de IL-5 y el
STAT6 vía de señalización. IL-4 activa el receptor-asociado
quinasas JAK-1 y JAK-3, que conduce a la fosforilación de la
tirosina,
dimerización y translocación nuclear de STAT-6 (no detalles
se muestra). PARP-1 regula la transcripción de
pro-inflamatoria
factores de transcripción incluyendo NFjB, 1-AP y NFAT.
PARP-1 también
STAT6 se estabiliza mediante la inhibición de su calpaína
dependiente de la degradación
(Flecha roja). Por este mecanismo, PARP-1 presumiblemente
apoya
STAT-6 promotor de unión y activación de varios
proinflamatoria
genes y las vías, incluida la expresión de GATA-3 mediada
por la IL-
5 (flecha azul).
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von Gunten et al. Actualización en alergia e inmunología
clínica
phil-predominó principalmente inflamación podría
beneficiarse de
enfoques terapéuticos dirigidos PARP-1. Los inhibidores de
PARP
actualmente están probando en ensayos clínicos de cáncer y
aguda
enfermedades potencialmente mortales, tales como el infarto
cerebral o isquemia-
lesión por reperfusión, que también responderá a las
preocupaciones existentes
respecto a los efectos adversos y seguridad de los
medicamentos, especialmente
porque las enzimas PARP están involucrados en la cadena de
ADN descanso
reparación (43).
La hipoxia conduce inflamación alérgica
Factor inducible por hipoxia (HIF) -1 como un miembro de la
HIF
familia de factores de transcripción media en
heterodiméricas alteraciones
en la expresión de genes en múltiples tejidos en respuesta a
hipoxia. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que HIF-1
desempeña un papel en la inflamación de las vías
respiratorias alérgicas (44). Heterocigota-
parcialmente nula ratones deficientes en HIF-1a fueron
protegidos
de la eosinofilia pulmonar en respuesta a la ovoalbúmina
(OVA) desafío
en un modelo de ratón (45). En otro estudio, los ratones
condicionalmente
noqueado por HIF-1b fueron protegidos de la
alérgeno impulsado por inflamación de las vías en respuesta
al antígeno
impugnación, tras la OVA de sensibilización (46). OVA
inmunoglobulina específica
(Ig) E disminuyó también sugiere que HIF-1b
está implicado en alumbre (adyuvantes)-impulsado T helper
(Th) 2 Sensibilización.
En el mismo estudio, los experimentos usando farmacológico
inhibidores reveló que la acción de HIF-1b en las vías
respiratorias alérgicas
inflamación depende al menos parcialmente en vascular
factor de crecimiento endotelial (VEGF). En especial, los
niveles de ambos
HIF-1b y VEGF se mejoraron en el lavado bronquial
y tejido pulmonar de pacientes con asma y lavado nasal
de los pacientes con rinitis directamente después de
alergeno desafío.
Como oxigenación tisular durante la inflamación puede ser
menor debido
a edema y aumento en el consumo de O2 por acumulada
células inflamatorias, la activación de HIF también podría
desempeñar un papel en la
otras enfermedades alérgicas. Futuros estudios son
necesarios para la
identificación de "huellas de la activación de HIF
'(44), para la
disección de su papel fisiopatológico en enfermedades
alérgicas,
y su potencial como diana molecular de la intervención
terapéutica,
tal como con inhibidores específicos de moléculas pequeñas
de
HIF (47).
Prurito: algo más que la histamina
El prurito se define como una sensación desagradable que
provoca la
deseo de rascarse, afecta considerablemente la calidad de
vida de los
pacientes con enfermedades alérgicas y ha sido considerada
siquiera
el sello distintivo de diagnóstico de la dermatitis atópica
(48). La fisiopatología
del prurito es complejo, y una gran cantidad de mediadores
se cree que participan en inmunológica y
vías neurofisiológicas que actúan a nivel periférico y / o
centrales (neuro-) sitios anatómicos (48, 49). La histamina,
para
que cuatro receptores (H1R, H2R, H3R y H4R) han sido
identificado, es probablemente el mejor estudiado de estos
mediadores.
El hecho de que en la mayoría de los países, los
antihistamínicos H1 son
comprar sin receta, sin receta médica como el más
forma frecuente de automedicación para enfermedades
alérgicas (50)
contrasta con la eficacia clínica decepcionante observado
para
fármacos que se dirigen H1R y H2R (48, 51, 52). En este
sentido,
H4R el receptor de histamina cuarto ganado mucha atención
como
una novela potencial diana del fármaco, ya que este receptor
parece
a estar involucrados en la patogénesis y la perpetuación de
alérgica
inflamación y prurito, así como la desregulación genética
H4R de expresión en las células inmunes y no inmunes en
dermatitis atópica (52, 53). Recientemente, en un modelo
animal de
dermatitis de contacto alérgica crónica inducida por
epicutánea repetido
desafío utilizando 2,4,6-trinitro-1-clorobenceno
(TNCB), el receptor H4R ha demostrado estar implicado en
la exacerbación de las lesiones de la piel, el reclutamiento
de células cebadas
y eosinófilos, la promoción de un perfil de citocinas Th2 y
una
aumento en suero de IgE (54). Dada la superposición y muchos
no superpuestas funciones de H1R-H4R en la fisiopatología
de la inflamación alérgica y prurito, una combinación
La terapia podría ser más eficaz. De hecho, un estudio más
reciente
mostraron que el tratamiento combinado con antagonistas H1R
y H4R
cloruro mejorado picrilo (PICL) inducida por dermatitis en
NC / Nga ratones y comportamiento atenuado arañazos, teniendo
en
eficacia similar terapéutico a la prednisolona (55). Sin
embargo,
compuestos distintos antihistamínicas o su combinación puede
afectar interferencias neurofuncionales, como se informó
para la primera generación
Los antihistamínicos H1 que pueda perjudicar la vigilancia,
cognitivo
función, la memoria y el rendimiento psicomotor, y
se han asociado con la productividad laboral reducida,
accidentes
y otros eventos fatales (50, 56). Por lo tanto,
antihistamínico
terapias de combinación tendrá que ser cuidadosamente
aclarado en
estudios sobre los efectos adversos y la seguridad de los
medicamentos.
La interleucina (IL) -31 representa otra molécula que se
además de otras funciones fisiológicas (es decir, la
proliferación celular,
hematopoyesis) juega un doble papel en la inflamación
alérgica
y prurito (57). La evidencia derivada de experimental
modelos genéticos y farmacológicos de la enfermedad
alérgica, con
evaluación de comportamiento de rascado e inmunológicos
parámetros, subraya su prurigenic significativo y
proinflamatorios
papel (58, 59). IL-31 fue clonado en 2004 por Dillon
et al. (58), quienes encontraron que predominantemente Th2
sesgada
células T activadas producen IL-31 in vitro (58). En el
seguimiento de
estudios, piel con infiltración de antígeno de linfocito
cutáneo
(CLA)-positivas y células T de sangre periférica CD45R0 +
(Memoria) CLA + células T fueron identificados como fuentes
celulares de
IL-31 (60), y más recientemente los mastocitos dérmicos
(61).
Mientras que la IL-31 se encontró que virtualmente no existe
en pruriginoso
inflamación psoriásica piel, se sobreexpresa
significativamente
dermatitis atópica pruriginosa en y en los más altos niveles
de
detectado en prurigo nodular, una de las formas más
pruriginosas
de la inflamación crónica de la piel (62).
IL-31 se une a un heterodimérica IL-31 receptor (IL-31R)
complejo que consta de una cadena del receptor gp130-como
IL-31RA
y la oncostatina M receptor (58), que finalmente conduce a
activación aguas abajo de Jak / STAT, PI3K/AKT y MAPK
vías de señalización (57), en un tipo de células que
dependen de manera
(63). Un análisis de la distribución tisular de la IL-31
receptor heterodímero
reveló que la IL-31RA transcritos eran más abundantemente
expresados en ganglios de la raíz dorsal, donde la célula cuerpos
de neuronas sensoriales cutáneas residir (62). Además, la
IL-31R heterodímero se expresa en inmunitaria y no
inmunitaria
células, incluyendo esta última vía aérea intestinal, y la
piel epitelial
Las células (57). Por lo tanto, se cree que la IL-31 podría
inducir
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Actualización en alergia e inmunología clínica von Gunten et
al.
prurito ya sea directamente mediante la modulación de la
función de sensorial
neuronas o indirectamente a través de la activación de
IL-31R-expresando
células locales o infiltrante (57).
Curiosamente, la expresión y la secreción de IL-31 tiene
Se ha demostrado que se mejora con las células T o las PBMC
in vitro, si
las células se exponen a estafilocócica superantígenos
estafilocócica
enterotoxina B (SEB) y TSST-1 (shock tóxico
síndrome de toxina 1) (62) o a la endógeno antimicrobiana
péptido LL-37 (64). En analogía, la expresión de su
heterodimérica
del receptor de IL-31R se puede inducir o hasta regulado en
queratinocitos, monocitos, macrófagos o células dendríticas
por
factores microbianos (por estafilococos superantígenos y
exotoxinas,
Toll-like agonistas de los receptores), así como los
mediadores endógenos
de la inflamación, incluyendo la citocina interferón-c
(IFN-c) (58, 63, 65, 66). Como superinfección con
estafilocócica
bacterias en AD, y en general con los microbios en alérgica
enfermedades, es común y se asocia con la patogénesis de
enfermedades
y agravación, estos resultados implican un papel de IL-31
en estos procesos y poner de relieve su potencial como una
nueva diana
para la intervención terapéutica.
Nuevos roles funcionales de los basófilos
Además de su papel en las respuestas mediadas por IgE y la
protección
contra los parásitos, los basófilos desempeñan un papel en
la iniciación
Las respuestas Th2 a través de la secreción de IL-4 o puede
funcionar como antígeno
células presentadoras (APC) (67). Sin embargo, el concepto
de que
basófilos actuar como APC para la inducción de respuestas Th2
(68) está
una cuestión de debate, tales como la luz de la definición
de un
APC bona fide (la expresión de MHC-II por sí solo no hace
necesariamente designar funcionales propiedades que se
presentan antígeno-),
dificultades técnicas y la relevancia de los modelos
animales específicos
para humano alergia mediada por IgE (69). Recientemente,
Eckl-Dorna
et al. (70) informaron que los basófilos humanos no fueron
capaces
presentar el polen de abedul Bet v 1 alérgeno a los
linfocitos T,
mientras que una mezcla de basófilos empobrecido APC hizo.
En
otro estudio realizado por Kitzmu ¨ ller et al. (71), se
encontró que
basófilos humanos, a pesar de que de manera eficiente
obligado Bet v 1
a través de IgE / FceRI complejos en su superficie, no
internalizaron
alérgeno. En este estudio, sólo los niveles marginales de la
catepsina
S y la cadena invariante (necesario para el procesamiento de
antígenos
y presentación) se detectaron en los basófilos humanos y
sólo a la estimulación con IL-3 y c-IFN. Kitzmu ¨ ller
et al. (71) mostró además que el Bet v 1-pulsados basófilos
no inducir respuestas proliferativas y de citoquina en Bet
v 1-específicos, HLA-DR-T restringidas clones de células. El
papel de los
basófilos como APC en alergia mediada por IgE en los seres
humanos
sigue siendo enigmática, y futuros estudios arrojan luz
sobre este
problema no resuelto todavía.
Dermatitis atópica: Barrera de la piel perjudicada y
alérgicas
inflamación
Los defectos estructurales y funcionales de la barrera de la
piel
En la última década, nuestra comprensión de la patogénesis
de la
dermatitis atópica (AD) ha sido profundamente revisado (Fig.
3),
procede del descubrimiento de mutaciones de pérdida de
función
epidérmicas de las proteínas estructurales que resultan en
la disfunción de la barrera cutánea
en asociación con dermatitis atópica (AD) (72). En
múltiples estudios, la fuerte asociación de mutaciones de
filagrina
con dermatitis atópica, en particular, de aparición temprana
y persistente
AD, el desarrollo de asma, alergia a los alimentos y la
rinitis como
así como niveles elevados de IgE se ha demostrado en
diferentes
poblaciones étnicas (73-77).
Composición apropiada y la estructura del estrato córneo
es el requisito previo para la función de barrera epidérmica
suficiente
(78). Pacientes con EA con mutaciones de la filagrina se
muestran
tener una función de barrera de la piel alterada indicada
por una
la pérdida de agua significativamente mayor transepidérmica
(TEWL), elevado
los niveles de pH de la piel, la expresión alterada de
ceramidas en la
estrato córneo en comparación con los controles sanos (79).
El notable aumento de la prevalencia de EA se observó en los
portadores
de las mutaciones de filagrina por encima del aumento
general de la
prevalencia de la EA, el asma y la rinitis sugiriendo una
aumento de la susceptibilidad a los factores ambientales
(80). En línea
con esto, una asociación de la mutación y el aumento de la
filagrina
riesgo de dermatitis del níquel, así como aumento de la
frecuencia de sensibilización
a la mezcla de fragancia en los pacientes con AD debido a la
extensa
La exposición se ha informado a pesar de una menor en
general
prevalencia de sensibilización de contacto en AD en
comparación con
individuos sanos (81-83). La expresión de la filagrina y
sus productos de degradación se determina principalmente por
el genotipo
pero es más modulado por inflamación de la piel resultante
en la expresión disminuida de hidratación filagrina y
natural
factor (NMF) en la piel con AD (84). Filagrina productos de
degradación
tales como el ácido urocánico (UCA) y pirrolidona
carboxílico
ácido (PCA) se demostró para mantener un ácido
pH resulta en una reducción de la expresión de proteínas
implicadas en
colonización y la evasión inmune de Staphylococcus
Stapylococcus
y por lo tanto para inhibir el crecimiento bacteriano (85).
Recientemente, extracelular
vesículas secretadas por Staphylococcus aureus, que tienen
sido detectada en la piel de pacientes con AD, se demostró
que
inducir AD-como la inflamación y causando una de las células
Th17
respuesta en la piel nódulos linfáticos de drenaje en un
modelo animal
Contacto
alergenos
Bacterias Virus Polen Ácaros
Inhibidores de la proteasa ↓ proteasa ac vidad ↑
Las proteasas
Filagrina ↓
Las proteasas
Th1
TSLP IL-25 IL-33
Th2
Trampas de ADN IgE
Th17
T
Los basófilos
Los eosinófilos
Figura 3 Los nuevos conceptos de mecanismos patogénicos en
la dermatitis atópica.
Los factores ambientales, deficiencia de filagrina, proteasa
alto
contribuir a la actividad de disfunción de la barrera
epidérmica, seguido
la producción de citoquinas de queratinocitos, lo que
resulta en T helper 1, 2 y 17
las respuestas inmunes y la activación de las células
inmunes.
Allergy 67 (2012) 1491-1500 © 2012 John Wiley & Sons A /
S 1495
von Gunten et al. Actualización en alergia e inmunología
clínica
(86). Así, Staphylococcus aureus podría estar implicado en
AD
patogénesis ya sea mediante la secreción de vesículas
extracelulares que los
contienen proteínas patógenas tales como alfa-hemolisina y
proteasa de cisteína, o enterotoxinas que actúan como
superantígenos
y la estimulación de respuestas de IgE, o ambos (87, 88). La
falta de
expresión péptido antimicrobiano, por ejemplo betadefensines
humanos
y cathelicidine en piel AD, debido a inhibitorio
efectos de las citocinas Th2 en los queratinocitos, se
demostró
contribuir a las infecciones microbianas observadas en la
mayoría de los pacientes
con AD (89). De hecho, los pacientes con AD grave como se
evaluó
por, índice de severidad del asma y la rinitis concomitante
y
espectro de IgE sensibilizaciones tienden a ser más
susceptibles
a eccema herpético (90). La disminución de los niveles
séricos de la
cathelicidine LL-37 se han observado en pacientes con AD
en comparación con los controles que correlacionan con la
disminución de la vitamina D
niveles (64).
Señales de peligro enviados por los queratinocitos
Linfopoyetina tímica estromal (TSLP) es liberado por los
queratinocitos
de la activación de PAR-2 receptores promover
T helper de tipo 2 y de este modo las respuestas que enlaza
barrera epidérmica
disrupture y la inflamación (91). Una desregulación de las
proteasas
y sus inhibidores en la piel debido a mutaciones (92) o
exposición a proteasas exógenas, por ejemplo de los ácaros
(93)
o polen (94), contribuye a la defectuosa barrera epitelial,
proinflamatoria
la producción de citoquinas por los queratinocitos y
subsiguiente
inflamación (Fig. 3). Además de sus efectos sobre
células dendríticas, células T y B, basófilos, mastocitos,
células NKT,
TSLP fue demostrado que regulan la quimiotaxis de
eosinófilos (95) y
estimular la formación de ADN extracelular de eosinófilos
trampas (96). Estas trampas de ADN extracelular generada a
estimulación con Staphylococcus Staphalococcus o TSLP
eficazmente
inhibir el crecimiento bacteriano (96). Por lo tanto, los
eosinófilos se sugirió
para contribuir a la defensa del huésped en el año en el
caso de las especies patógenas
y / o bacterias comensales de entrar en la piel a causa de
la
defectuoso barrera de la piel y el rascado (Fig. 3). Un
aumento de
producción de TSLP en piel AD podría promover las vías
respiratorias
sensibilización a los ácaros del polvo doméstico
posteriormente dando lugar a la
manifestación de asma alérgica tal como se muestra en un
modelo animal
(97). Además de citoquinas TSLP, peligros tales como
IL-25 e IL-33 se expresa en la epidermis de las lesiones de
AD
y por lo tanto puede promover la inflamación de eosinófilos
(98).
Recientemente, un incremento en la expresión de IL-33 y su
receptor
ST2 en la piel con AD después de la exposición a alergeno o
SEB, así como en
asociación con deficiencia de filagrina se ha informado
(99).
Las células inmunes implicados en la EA
De acuerdo con su patrón de expresión de citoquinas,
eosinófilos
tienen el potencial para participar en la inmunorregulación,
la remodelación y el daño tisular en la piel (99). Los
eosinófilos
Se han observado colocalized con otras células inmunes tales
como mastocitos (100). Via interacción física y / o
citoquinas
producción, los mastocitos afectan directamente la
viabilidad de eosinófilos
(100). Como eosinófilos, mastocitos están implicados en
anfitrión
defensa, por ejemplo mediante la expresión de dectin-1, un
reconocimiento
receptor para los hongos (101). En las células cebadas de
los pacientes con EA, una
reducción de la expresión de dectin-1, pero una mayor
liberación de IL-6
en respuesta a los moldes se encontró en comparación con
saludable
controles que apoyan la vista de un efecto amplificador
enfermedad por
moldes en AD (101). Un tipo de célula que se coloca en el
enfoque
de investigación de la alergia es basófilos. La
inmunohistoquímica utilizando
una novela humanos específicos de anti-anticuerpo
basogranulin (BB1)
infiltración revelado de basófilos en la piel lesionada que
sugiere una
papel patógeno activo en AD (102).
Traslación de la investigación sobre la terapia de la EA
Restauración de la barrera de la piel perturbada y la
reducción en
inflamación son los principales objetivos de un tratamiento
eficaz para
AD. Una caracterización integral de los pacientes con EA
y los subgrupos se considera como requisito previo para un
uso eficaz
de nuevas terapias dirigidas específicamente a ciertos
componentes
de la piel de barrera, células inflamatorias y / o sus
mediadores
(37). Biológicos dirigidos a las células B y T, eosinófilos,
IgE o
TNF-a se han divulgado para ser eficaz, al menos en
subgrupos
de los pacientes con EA (103). Actualmente, un número de
emolientes que debe sustituir los componentes que faltan o
defectuosos
de la barrera de la piel, por ejemplo, las ceramidas y
lípidos,
se han estudiado en ensayos clínicos (104-106). La solicitud
de un lípido balsa de modulación de agente, miltefosina,
resultó en una
mejora sostenida de la AD y aumento de T reguladoras
células de la piel (107). En un modelo murino, esfingolípidos
dietéticos
se encontraron para aumentar la síntesis de ceramida y por
lo tanto
recuperar barrera de la piel dañada (108). El consumo de n-3
de cadena larga
ácidos grasos poliinsaturados, así como grasas de rumiantes
ácidos ejerce efectos protectores sobre el desarrollo de AD
en
lactantes (109).
Aunque el uso de inhibidor de la proteasa proporcionado
prometedor
resultados en un modelo animal (110), el primer estudio de
evaluación
el efecto de un inhibidor de la proteasa humana no pudo
demostrar una
efecto en AD (111). Curiosamente, además de su
inmunosupresor
efectos, los corticosteroides tópicos y los inhibidores de
la calcineurina
se muestra para normalizar la diferenciación epidérmica y
expresión de la filagrina y loricine en la piel con AD (112,
113).
Sin embargo, mediante la reducción de la expresión de
péptidos antimicrobianos,
involucrina, pequeñas proteínas ricas en prolina y
sintetizar lípidos-
lípidos, los corticosteroides inhiben la restauración de la
piel
barrera al mismo tiempo (114).
Hacia modificadores de la enfermedad estrategias
Procedimientos terapéuticos disponibles en la actualidad
están orientados principalmente a
Los síntomas y signos clínicos de la EA, e información sobre
resultados a largo plazo o la modificación del curso de la
enfermedad es
limitado. Teniendo en cuenta el curso natural, su aparición
temprana pavimentación
el camino para la marcha atópica, la inflamación crónica de
la piel,
aumento de la sensibilización alérgica y el desarrollo de la
autoinmunidad,
AD califica como un candidato para el modificador de la
enfermedad
estrategia (115). Los efectos de una estrategia de
modificadores de la enfermedad
que debe actuar directamente en el proceso fisiopatológico
concomitante
con una mejora en los signos clínicos que se han
evaluada por biomarcadores validados (115). Hasta ahora, la
gravedad diversos
puntajes (116, 117), biomarcadores séricos y de la piel
(118, 119)
están disponibles, aunque su espectro y validez no hace
1496 Allergy 67 (2012) 1491-1500 © 2012 John Wiley & Sons
A / S
Actualización en alergia e inmunología clínica von Gunten et
al.
parecen suficientes para seguir adecuadamente la marcha de
diseasemodifying
estrategia.
Conclusión
En esta actualización, se destacan seleccionados a partir de
los datos experimentales
los años recientes que confirman o desafiar actual o
anterior
opiniones y conceptos en el campo de la alergia y la
respuesta que o
plantear cuestiones de interés para los clínicos y
científicos. Nosotros
comenzó esta actualización revisando la hipótesis de la
higiene clásica
desde una perspectiva actual. En efecto, el microbioma
podría influir en el curso clínico y la patogénesis de la
espectro de entidades de la enfermedad alérgica. A
continuación, se resumen
un impresionante cuerpo de conocimientos más recientes
acerca de patógenos
mecanismos y en los reproductores moleculares o celulares
que eventualmente
podría ser explotada como biomarcadores u objetivos de
interés común
o estrategias de tratamiento individualizados. El resultado
de la
interacción entre los alergenos, el microbioma y el
anfitrión
depende de factores genéticos y ambientales; aquí, la novela
aspectos de esta interacción se discuten en el contexto de
AD, que en cierta medida también puede ser relevante para la
otra
las enfermedades alérgicas. La abundancia de nuevos datos es
prometedor,
pero viene junto con la conciencia de que mucho esfuerzo
sigue siendo
requerido para alcanzar satisfactorios modificadores de la
enfermedad-estrategias
y las opciones de tratamiento individualizados.
Agradecimientos
SVG es apoyado por la Fundación Nacional Suiza para la
Ciencia
(Donación No. 310030_135734) y la Fundación Novartis para el
Investigación Médica y Biológica. DS está soportado por el
OPO Foundation, Zurich. BJM con el apoyo de los suizos
National Science Foundation (subvención N º 310030,130029) y
es un
Cloetta Fundación Médica Investigador. CVG se admite
por la Liga Oberland los Pulmones y la Swiss National
Science Foundation
(Donación No. 320000_122355 / 1 y 406440_131266 1 /). La
autores agradecen Aldona von Gunten para las gráficas de
Las figuras 2 y 3.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
pertinentes
manuscrito.
Autor contribución
Todos los autores han contribuido igualmente a esta actualización
en el diseño de
y la redacción del manuscrito y búsqueda bibliográfica.
Referencias
1. Strachan DP. La fiebre del heno, la higiene y
el tamaño del hogar. BMJ 1989; 299:1259-1260.
2. Torre GA. Revise serie de helmintos,
modulación inmune y la hipótesis de la higiene:
las implicaciones más amplias de la higiene
hipótesis. Inmunología 2009; 126:3-11.
3. Torre GA. 99a conferencia sobre Dahlem
infección, inflamación y inflamatoria crónica
trastornos: la medicina darwiniana y
la "higiene" o hipótesis "viejos
amigos".
Clin Exp Immunol 2010; 160:70-79.
4. Ponsonby AL, Kemp Investigación A.
la hipótesis de la higiene: problemas actuales y
direcciones futuras. Allergy 2008; 63:506-508.
5. Braun-Fahrlander C, Riedler J, Herz U,
Eder W, M Waser, Grize L et al. Ambiental
la exposición a la endotoxina y su relación
con el asma en los niños en edad escolar.
N Engl J Med 2002; 347:869-877.
6. van Strien RT, Engel R, Holst O, Bufe A,
Eder W, Waser M et al. Exposición microbiana
de los niños de las escuelas rurales, según la evaluación
niveles de N-acetil-murámico ácido en colchón
polvo, y su asociación con respiratoria
salud. J Allergy Clin Immunol
2004; 113:860-867.
7. von Mutius E, Vercelli vida Granja D.:
efectos sobre el asma infantil y las alergias.
Nat Rev Immunol 2010; 10:861-868.
8. Debarry J, Hanuszkiewicz A, Stein K,
Holst O, H. Heine La alergia de protección
propiedades de Acinetobacter lwoffii F78 están
impartida por su lipopolisacárido. Alergia
2010; 65:690-697.
9. Ege MJ, Mayer H, Normand AC, Genuneit
J, Cookson WO, Braun-Fahrlander C
et al. La exposición a los microorganismos ambientales
y el asma infantil. N Engl
J Med 2011; 364:701-709.
10. Vartiainen E, T Petays, T Haahtela, Jousilahti
P, enfermedades Pekkanen J. alérgicas, piel
respuestas prick test, y los niveles de IgE en
Karelia del Norte, Finlandia, y la República
de Karelia, Rusia. J Allergy Clin Immunol
2002; 109:643-648.
11. Pekkarinen PT, von Hertzen L, Laatikainen
T, Makela MJ, Jousilahti P, Kosunen TU
et al. Una disparidad en la asociación de
el asma, la rinitis y el eccema con allergenspecific
IgE entre Finlandia y Rusia
Karelia. Allergy 2007; 62:281-287.
12. von Hertzen LC, Laatikainen T, Pennanen
S, Makela MJ, Haahtela T. Es el polvo doméstico
ácaro monosensibilización asociado con clínica
enfermedad? Allergy 2008; 63:379-381.
13. Laatikainen T, von Hertzen L, Koskinen
JP, Makela MJ, Jousilahti P, Kosunen TU
et al. Alergia brecha entre Finlandia y
Karelia rusa en aumento. Alergia
2011; 66:886-892.
14. Koskinen JP, Laatikainen T, von Hertzen
L, Vartiainen E, T. Haahtela respuesta de IgE
a Ascaris lumbricoides en niños rusos
indica las respuestas de IgE a común
alergenos ambientales. Alergia
2011; 66:1122-1123.
15. von Hertzen L, Laatikainen T, T Pitkanen,
Vlasoff T, Makela MJ, Vartiainen E et al.
Contenido microbiano de agua potable en finlandés
y el ruso Karelia - implicaciones para
prevalencia atopia. Allergy 2007; 62:288-292.
16. Hanski I, von Hertzen L, Fyhrquist N,
Koskinen K, K Torppa, Laatikainen T et al.
Ambiental biodiversidad, la microbiota humana,
y la alergia están interrelacionados. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. 2012; 109:8334-8339.
17. Heydenreich B, Bellinghausen I, Konig B,
Becker WM, Grabbe S, Petersen A et al.
Bacterias Gram-positivas sobre el polen de hierba
exhiben actividad inductora de adyuvante inflamatoria
Respuestas de células T. Clin Exp Allergy
2012; 42:76-84.
18. Napolitani G, Rinaldi A, F Bertoni, Sallusto
F, Lanzavecchia A. Seleccionado Toll-like
combinaciones de agonistas del receptor sinérgicamente
desencadenar una T helper de tipo 1-polarizante
programa en las células dendríticas. Nat. Immunol
2005; 6:769-776.
19. Haahtela T, von Hertzen L, M Makela,
Hannuksela M. Programa de Alergia finlandés
2008-2018-momento de actuar y cambiar el
Por supuesto. Allergy 2008; 63:634-645.
20. von Hertzen LC, Savolainen J, Hannuksela
M, T Klaukka, Lauerma A, Makela MJ
et al. Justificación científica de la finlandesa
Alergia Programa 2008-2018: énfasis
Allergy 67 (2012) 1491-1500 © 2012 John Wiley & Sons A /
S 1497
von Gunten et al. Actualización en alergia e inmunología
clínica
en la prevención y la ratificación de la tolerancia.
Allergy 2009; 64:678-701.
21. Frei R, Lauener RP, Crameri R, O'Mahony
L. microbiota y las interacciones alimentarias:
una actualización de la hipótesis de la higiene?
Allergy 2012; 67:451-461.
22. Penders J, Thijs C, C Vink, Stelma FF,
Snijders B, Kummeling I et al. Factores
influir en la composición de la flora intestinal
microbiota en la infancia temprana. Pediatría
2006; 118:511-521.
23. Gronlund MM, Lehtonen OP, Eerola E,
Kero P. microflora fecal en niños sanos
nacido por diferentes métodos de entrega:
cambios permanentes en la flora intestinal después de
parto por cesárea. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 1999; 28:19-25.
24. RI Mackie, Sghir A, Gaskins HR. De desarrollo
ecología microbiana del recién nacido
tracto gastrointestinal. Am J Clin Nutr
1999; 69:1035 S-1045S.
25. Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos
WM. Gradiente de temperatura electroforesis en gel
El análisis de 16S rRNA de humano
muestras fecales revela estable y hostspecific
comunidades de bacterias activas.
Appl Environ Microbiol 1998; 64:3854-3859.
26. Eder W, Ege MJ, von Mutius E. La
asma epidémico. N Engl J Med
2006; 355:2226-2235.
27. Herbst T, Sichelstiel A, C Schar, Yadava
K, Burki K, Cahenzli J et al. La desregulación
de inflamación de vías respiratorias alérgica en la
ausencia de la colonización microbiana. Soy
J Respir Crit Care Med 2011; 184:198-205.
28. Olszak T, D An, S Zeissig, Vera MP, Richter
J, Franke A et al. Exposición microbiana
durante la vida temprana tiene efectos persistentes en
T natural killer función de las células. Ciencia
2012; 336:489-493.
29. Nembrini C, Sichelstiel A, Kisielow J,
Kurrer M, M Kopf, BJ Marsland. Bacteriana-
protección inducida contra la alergia
inflamación a través de un multicomponente
mecanismo inmuno. Tórax
2011; 66:755-763.
30. Hilty M, C Burke, Pedro H, Cárdenas P,
Bush A, Bossley C et al. Microbiana desordenado
comunidades en las vías respiratorias asmáticas.
PLoS One 2010; 5: e8578.
31. Charlson ES, Chen J, Custers Allen-R,
Bittinger K, Li H, R Sinha et al. Desordenado
comunidades microbianas en la parte superior
tracto respiratorio de los fumadores de cigarrillos. PLoS
One 2010; 5: e15216.
32. Erb hacia abajo-JR, Thompson DL, Han
MK, Freeman CM, McCloskey L, Schmidt
LA et al. Análisis del microbioma pulmón
en el "sano" fumador y en la EPOC.
PLoS One 2011; 6: e16384.
33. Sze MA, PA Dimitriu, S Hayashi, Elliott
WM, McDonough JE, Gosselink JV et al.
El microbioma tejido pulmonar crónica en
enfermedad pulmonar obstructiva. Am J Respir
Crit Care Med 2012; 185:1073-1080.
34. Han MK, Huang YJ, Lipuma JJ, Boushey
HA, Boucher RC, WO Cookson et al. Significado
del microbioma en obstructivo
enfermedad pulmonar. Torax 2012; 67:456-463.
35. Macpherson AJ, Harris NL. Interacciones
entre las bacterias intestinales y comensales
el sistema inmunológico. Nat Rev Immunol
2004; 4:478-485.
36. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC.
Desenredar los fenotipos de asma y endotypes.
Allergy 2012; 67:835-846.
37. Novak N, Simon dermatitis atópica D. -
de nuevos conocimientos fisiopatológicos para
individualizado
terapia. Allergy 2011; 66:
830-839.
38. Cima I, N Corazza, Dick B, Fuhrer A,
Herren S, et Jakob S al. Epitelial intestinal
células sintetizan los glucocorticoides y regular
Activación de células T. J Exp Med 2004; 200:
1635-1646.
39. E Davies, MacKenzie SM. Extra-adrenal
la producción de corticosteroides. Clin Exp
Pharmacol Physiol 2003; 30:437-445.
40. von Gunten S, Kaufmann T. Los glucocorticoides
'En el aire'. Allergy 2012; 67:144-146.
41. Hostettler N, P Bianchi, Gennari-Moser C,
Kassahn D, Schoonjans K, N Corazza
et al. La producción local de glucocorticoides en
el pulmón del ratón es inducida por células inmunes
estimulación. Allergy 2012; 67:227-234.
42. Datta R, Naura AS, Zerfaoui M, Errami
Y, Oumouna M, Kim H et al. PARP-1
bloques deficiencia de IL-5 a través de la expresión
calpaína dependiente de la degradación de STAT-6
en un modelo murino de asma. Alergia
2011; 66:853-861.
43. 'E' Szabo, cs Kova 'Yo, Grune T, Haczku A,
Vira 'g L. PARP-1: un nuevo actor en el
campo asma? Allergy 2011; 66:811-814.
44. Rangasamy T, Semenza GL, GeoRAS SN.
¿Qué es la hipoxia-inducible factor-1 haciendo en
el pulmón alérgica? Allergy 2011; 66:815-817.
45. Guo J, Lu W, Shimoda LA, Semenza GL,
GeoRAS SN. Enhanced interferón-gamma
la expresión de genes en las células T y reduce
ovoalbúmina dependiente de la eosinofilia pulmonar en
hipoxia-inducible factor-1-alfa-deficientes
ratones. Int. Arch. Allergy Immunol 2009; 149:
98-102.
46. Huerta-Yépez S, Baay-Guzmán GJ,
Bebenek IG, Hernández-Pando R, Vega
MI, Chi L et al. Factor inducible por hipoxia
promueve la inflamación murino vías respiratorias alérgicas
y se incrementa en el asma y la rinitis.
Allergy 2011; 66:909-918.
47. Semenza GL. Definición de la función de hypoxiainducible
factor 1 en la biología del cáncer y
terapéutica. Oncogene 2010; 29:625-634.
48. Buddenkotte J, M. Steinhoff Fisiopatología
y la terapia del prurito en alérgica y
enfermedades atópicas. Allergy 2010; 65:805-821.
49. Pfab F, Servicio de M, T Sprenger, Huss-Marp
J, Athanasiadis GI, Baurecht HJ et al.
Temperatura modulada por histamina picazón en
piel lesionada y no lesionada en atópica
eczema - una combinación de psicofísica y
neuroimagen estudio. Allergy 2010; 65:84-94.
50. Iglesia MK, M Maurer, Simons FER,
Bindslev Jensen-C, Van Cauwenberge P,
Bousquet J et al. Riesgo de primera generación
Los antihistamínicos H1: una posición GA2LEN
papel. Allergy 2010; 65:459-466.
51. Akdis CA, Akdis M, Bieber T, Bindslev-
Jensen C, Boguniewicz M, P Eigenmann
et al. Diagnóstico y tratamiento de la DA
dermatitis en niños y adultos: Europea
Academia de Alergología e
Inmunología / Academia Americana de
Alergia, Asma e Inmunología / PRACTALL
Consensus Report. Alergia
2006; 61:969-987.
52. Mommert S, M Gschwandtner, Gutzmer
R, Werfel T. El papel de la histamina H4
receptor en la dermatitis atópica. Curr alérgicos
El asma Rep 2011; 11:21-28.
53. Tiligada E, E Zampeli, K Sander, Stark H.
La histamina H3 y H4 como novela
objetivos farmacológicos. Expert Opin Drogas Investig
2009; 18:1519-1531.
54. Seike M, Furuya K, M Omura, Hamada-
Watanabe K, Matsushita A, Ohtsu H.
Antagonista de receptor H4 de histamina aminora
dermatitis de contacto alérgica crónica
inducida por la exposición repetida. Alergia
2010; 65:319-326.
55. Ohsawa Y, Hirasawa N. El antagonismo
de la histamina H1 y H4 receptores aminora
dermatitis alérgica crónica por antipruriginosos
y efectos anti-inflamatorios en
NC / Nga ratones. Allergy 2012; 67:1014-1022.
56. Murota H, Kitaba S, M Tani, Wataya-
Kaneda M, Katayama I. Efectos de nonsedative
antihistamínicos sobre la productividad de los
pacientes con enfermedades de la piel pruriginosa. Alergia
2010; 65:929-930.
57. Zhang Q, P Putheti, Zhou Q, Liu Q, Gao
W. Estructuras y funciones biológicas de
IL-31 y los receptores de IL-31. Cytokine Growth
Factor Rev. 2008; 19:347-356.
58. Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough
J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell
SR et al. La interleucina 31, una citoquina producida
por las células T activadas, induce dermatitis
en ratones. Nat. Immunol 2004; 5:752-760.
59. Grimstad O, Sawanobori Y, Vestergaard C,
Bilsborough J, Olsen UB, Gronhoj-Larsen
C et al. Anti-interleuquina-31-anticuerpos mejorar
comportamiento de rascado en NC / Nga
ratones: un modelo de dermatitis atópica. Exp
Dermatol 2009; 18:35-43.
60. Bilsborough J, Leung DYM, Maurer M,
Howell M, Boguniewcz M, L Yao et al.
IL-31 se asocia con linfocitos cutáneos
piel antígeno-positivo células T mensajeras en
1498 Allergy 67 (2012) 1491-1500 © 2012 John Wiley &
Sons A / S
Actualización en alergia e inmunología clínica von Gunten et
al.
pacientes con dermatitis atópica. J Allergy
Clin Immunol 2006; 117:418-425.
61. Niyonsaba F, H Ushio, Hara M, H Yokoi,
Tominaga M, Takamori K et al. Antimicrobianos
péptidos beta-defensinas humanas y
catelicidina LL-37 induce la secreción de un
pruritogénico citoquinas IL-31 por mástil humano
las células. J Immunol 2010; 184:3526-3534.
62. Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI, Pivarcsi
A, Soto H, L Kemeny et al. IL-31: Una nueva
relación entre las células T y prurito en atópica
inflamación de la piel. J Allergy Clin Immunol
2006; 117:411-417.
63. Kasraie S, M Niebuhr, Baumert K, Werfel
T. funcionales efectos de la interleucina 31 en
queratinocitos humanos primarios. Alergia
2011; 66:845-852.
64. Kanda N, Hau CS, Tada Y, Sato S,
Watanabe S. Disminución de suero LL-37 y
los niveles de vitamina D3 en la dermatitis atópica:
relación
entre la IL-31 y oncostatina M.
Allergy 2012; 67:804-812.
65. Kasraie S, M Niebuhr, Werfel T. La interleucina
(IL) -31 induce citocinas pro-inflamatorias
en monocitos humanos y
macrófagos después de la estimulación con
exotoxinas estafilocócicas. Alergia
2010; 65:712-721.
66. Horejs Hoeck-J, Schwarz H, S Lamprecht,
Maier E, S Hainzl, Schmittner M et al.
Las células dendríticas activadas por IFN-c/STAT1
expresan IL-31 receptor y la liberación proinflamatorias
mediadores IL-31 sobre el tratamiento.
J Immunol 2012; 188:5319-5326.
67. Karasuyama H, K Obata, Wada T, Tsujimura
Y, K. Mukai recién apreciado papeles
para los basófilos en la alergia y de protección
inmunidad. Allergy 2011; 66:1133-1141.
68. Wynn TA. Basófilos triunfo células dendríticas
como APCs para las respuestas Th2. Nat. Immunol
2009; 10:679-681.
69. Knol EF, Gibbs BF. Los basófilos y antígeno
presentación: De ratones y hombres, no? Alergia
2012; 67:579-580.
70. Eckl Dorna-J, Ellinger A, K Blatt, Ghanim
V, Steiner I, Pavelka M et al. Los basófilos son
no la tecla presentadoras de antígeno células en alérgica
pacientes. Allergy 2012; 67:601-608.
71. Kitzmu ¨ ller C, Nagl B, Deifl S, Walterskirchen
C, Jahn-Schmid B, Zlabinger GJ et al.
Basófilos de sangre humana no actúan como antígenos
células que presentan para el polen de abedul principal
alérgeno Bet v 1. Allergy 2012; 67:593 -
600.
72. Palmer CN, Irvine AD, Terrón-Kwiatkowski
A, Zhao Y, Liao H, Lee SP et al. Común
pérdida de función de las variantes de la
filagrina epidérmica proteína barrera son un
principal factor predisponente para la dermatitis atópica.
Nat Genet 2006; 38:441-446.
73. Barker JN, Palmer CN, Zhao Y, Liao H,
Hull PR, Lee SP et al. Mutaciones nulas en
el gen de la filagrina (FLG) determinar las principales
susceptibilidad a la aparición temprana de la dermatitis
atópica
que persiste hasta la edad adulta. J Invest
Dermatol 2007; 127:564-567.
74. Weidinger S, T Illig, Baurecht H, Irvine
AD, Rodríguez E, Díaz-Lacava A et al.
La pérdida de la función de las variaciones dentro de la
filagrina
gen predispone para la dermatitis atópica
con sensibilizaciones alérgicas. J Allergy Clin
Immunol 2006; 118:214-219.
75. Weidinger S, Rodrı'guez E, C Stahl, Wagenpfeil
S, Klopp N, Illig T et al. Filagrina
mutaciones fuertemente predisponer a earlyonset
y dermatitis atópica extrínseca.
J Invest Dermatol 2007; 127:724-726.
76. Weidinger S, M O'Sullivan, Illig T, Baurecht
H, Depner M, Rodriguez E et al. Filagrina
mutaciones, eczema atópico, fiebre del heno,
y el asma en los niños. J Allergy Clin
Immunol 2008; 121:1203-1209.
77. Zhang H, Guo Y, W Wang, Yu X, Yao Z.
Asociaciones de mutaciones FLG entre
ictiosis vulgar y dermatitis atópica en
Han chino. Allergy 2011; 66:1253-1254.
78. Proksch E, JM Brandner, JM Jensen. La
piel: una barrera indispensable. Exp Dermatol
2008; 17:1063-1072.
79. Jungersted JM, Scheer H, Mempel M,
Baurecht H, Cifuentes L, Høgh JK et al.
Los lípidos del estrato córneo, barrera de piel
función y filagrina mutaciones en pacientes
con eczema atópico. Allergy 2010; 65:
911-918.
80. Thyssen JP, Linneberg A, Johansen JD,
Carlsen BC, Zachariae C, M Meldgaard
et al. Enfermedades atópicas por mutaciones filagrina
y año de nacimiento. Allergy 2012; 67:
705-708.
81. Ross-Hansen K, T Menne ', Johansen JD,
Carlsen BC, Linneberg A, Nielsen NH
et al. Níquel y reactividad nula filagrina
mutaciones-evaluación de la filagrina
pasar por alto la teoría en la población general.
Contacto Dermat 2011; 64:24-31.
82. Thyssen JP, Linneberg A, Engkilde K,
Menne 'T, Johansen JD. Póngase en contacto con la
sensibilización
a haptenos comunes está asociado con
dermatitis atópica: una nueva perspectiva. Br J Dermatol
2012; 166:1255-1261.
83. Thyssen JP, Johansen JD, Linneberg A,
Menne 'T, Engkilde K. La asociación
entre la sensibilización de contacto y atópica
enfermedad mediante la unión de una base de datos clínicos
y un registro de pacientes en todo el país. Alergia
2012; 67:1157-1164.
84. Kezic S, O'Regan GM, Yau N, Sandilands
A, Chen H, Campbell LE et al. Los niveles de
productos de degradación son filagrina
influenciada por el genotipo y la filagrina tanto
la gravedad de la dermatitis atópica. Alergia
2011; 66:934-940.
85. Miajlovic H, Fallon PG, Irvine AD, Foster
TJ. Efecto de los productos de degradación de la filagrina
en el crecimiento de y la expresión de proteínas por
Staphylococcus aureus. J Allergy Clin
Immunol 2010; 126:1184-1190.
86. Hong SW, el Sr. Kim, EY Lee, JH Kim,
YS Kim, Jeon SG et al. Vesículas extracelulares
derivado de Staphylococcus aureus
inducir dermatitis atópica-como inflamación de la piel.
Allergy 2011; 66:351-519.
87. Lee EY, DY Choi, DK Kim, JW Kim,
Parque JO, Kim S et al. Bacterias Gram-positivas
producir vesículas de membrana: proteomicsbased
caracterización de Staphylococcus
aureus derivados de vesículas de membrana. Proteómica
2009; 9:5425-5436.
88. Mrabet Dahbi-S, M. Maurer ¿Tiene alergia
dañar la inmunidad innata? Los cables y las lecciones
de dermatitis atópica. Alergia
2010; 65:1351-1356.
89. Howell MD. El papel de la beta humana
defensinas y catelicidinas en la dermatitis atópica.
Curr Opin Allergy Clin Immunol
2007; 7:413-417.
90. Hinz T, D Zaccaro, M Byron, Brendes K,
Krieg T, N Novak et al. Dermorespiratory atópica
síndrome es un correlato de la
eccema herpético. Allergy 2012; 67:
804-812.
91. Ziegler SF, Artis D. Sintiendo el exterior
mundo: TSLP regula la inmunidad de barrera.
Nat. Immunol 2010; 11:289-293.
92. Fortugno P, Furio L, M Teson, Berretti M,
El Hachem M, G Zambruno et al. La
420K LEKTI variante altera LEKTI proteolítica
activación y los resultados de la proteasa
desregulación: implicaciones para atópica
dermatitis. Hum Mol Genet 2012; 21:
4187-4200.
93. Kato T, T Takai, T Fujimura, Matsuoka
H, Ogawa T, K Murayama et al. Mite serina
proteasa activa a la proteasa activada
receptor-2 e induce la liberación de citoquinas en
queratinocitos humanos. Allergy 2009; 64:
1366-1374.
94. Vinhas R, Cortés L, Cardoso I, Mendes
VM, Manadas B, Todo-Bom A et al.
Proteasas polen afectar las vías respiratorias
barrera epitelial a través de la degradación de los
proteínas transmembrana de adhesión y de pulmón
péptidos bioactivos. Allergy 2011; 66:
1088-1098.
95. Wang YH, Liu YJ. Linfopoyetina del estroma tímico,
OX40-ligando, y la interleucina-
25 en las respuestas alérgicas. Clin Exp Allergy
2009; 39:798-806.
96. Morshed M, S Yousefi, Sto ¨ ckle C, Simon
HU, Simon D. tímica estromal linfopoyetina
estimula la formación de eosinófilos
trampas extracelulares. Alergia
2012; 67:1127-1137.
97. Jiang H, Hener P, J Li, Li M. Piel del timo
linfopoyetina estromal promueve las vías respiratorias
sensibilización a los ácaros del polvo doméstico inhalantes
que conduce a asma alérgica en ratones. Alergia
2012; 67:1078-1082.
Allergy 67 (2012) 1491-1500 © 2012 John Wiley & Sons A /
S 1499
von Gunten et al. Actualización en alergia e inmunología
clínica
98. Roth N, Sta. dler ¨ S, M Lemann, Ho sli ¨ S,
Simon HU, Simon D. Distinct eosinófilos
los patrones de expresión de citoquinas en enfermedades de
la piel
- La posible existencia de funcionalmente
diferentes subpoblaciones de eosinófilos.
Allergy 2011; 66:1477-1486.
99. Savinko T, Matikainen S, Saarialho-Kere U,
Lehto M, Wang G, Lehtima ¨ ki S et al. IL-33
y ST2 en la dermatitis atópica: perfiles de expresión
y modulación por factores desencadenantes.
J Invest Dermatol 2012; 132:1392-1400.
100. Elishmereni M, Alenius HT, Bradding P,
Mizrahi S, Shikotra A, Minai-Y Fleminger
et al. Interacciones físicas entre mástil
células y eosinófilos: un nuevo mecanismo
la mejora de la supervivencia de eosinófilos in vitro.
Allergy 2011; 66:376-385.
101. Ribbing C, Engblom C, Lappalainen J,
Lindstedt K, Kovanen PT, Karlsson MA
et al. Los mastocitos generados a partir de pacientes
con eccema atópico tienen niveles mejorados de
mediadores granulares y-Dectin una alteración
1 de expresión. Allergy 2011; 66:110-119.
102. Ito Y, Satoh T, Takayama K, Miyagishi C,
Paredes AF, Yokozeki H. reclutamiento de basófilos
y en la activación inflamatoria de la piel
enfermedades. Allergy 2011; 66:1107-1113.
103. Anillo J, Alomar A, Bieber T, Deleuran M,
Fink-Wagner A, C Gelmetti et al. Directrices
para el tratamiento del eczema atópico (atópica
dermatitis) Parte II. J Acad Dermatol Eur.
Venereol 2012; 26:1176-1193.
104. Simpson E, Bo ¨ hling A, Bielfeldt S, C Bosc,
Kerrouche N. Mejoramiento de la barrera de la piel
función en pacientes con dermatitis atópica con un
crema hidratante nueva que contiene un precursor de
ceramida.
J Dermatología Treat 2012. Epub
antes de impresión.
105. Kircik LH, Del Rosso JQ. No esteroide
tratamiento de la dermatitis atópica en pediatría
pacientes con un tópico ceramida dominante
emulsión formulada con un optimizado
relación de lípidos fisiológicos. J Clin Aesthet
Dermatol 2011; 4:25-31.
106. Miller DW, SB Koch, Yentzer BA, Clark
AR, O'Neill JR, Fuente J et al. Un
over-the-counter crema hidratante es como clínicamente
eficaz como, y más costo-efectivo que,
cremas de prescripción de barrera en el tratamiento
de los niños con asma leve a moderada atópica
dermatitis: un ensayo aleatorizado y controlado.
J Dermatol 2011; Drogas 10:531-537.
107. ¿Es lle ¨ S, D Hoser, Rasche C, Loddenkemper
C, M Maurer, Zuberbier T et al. Longterm
reducción de la inflamación local mediante un
molécula lipídica balsa en la dermatitis atópica.
Allergy 2010; 65:1158-1165.
108. Duan J, T Sugawara, Hirose M, Aida K,
Sakai S, Fujii A et al. Esfingolípidos dietéticos
mejorar las funciones de la piel a través de la barrera
upregulation de sintasas de ceramida en la
epidermis. Exp Dermatol 2012; 21:448-452.
109. Thijs C, Mu ¨ ller A, L Rist, Kummeling I,
Snijders BE, Huber M et al. Los ácidos grasos en
leche materna y el desarrollo de atópica
eccema y la sensibilización alérgica en la infancia.
Allergy 2011; 66:58-67.
110. Terakawa M, Fujieda Y, Tomimori Y,
Muto T, T Tanaka, Maruoka H et al. Oral
quimasa inhibidor SUN13834 aminora
inflamación de la piel y prurito en
ratón modelo para la dermatitis atópica. Eur.
J Pharmacol 2008; 601:186-191.
111. Foelster Holst R, S Reitamo, Yankova R,
Gusano M, Kadurina M, Thaci D et al. La
inhibidor de proteasa nueva SRD441 pomada
no es eficaz en el tratamiento de adultos
sujetos con dermatitis atópica: resultados de una
aleatorizado, controlado con vehículo estudio.
Allergy 2010; 65:1594-1599.
112. Jensen JM, S Pfeiffer, M Witt, Bra ¨ utigam
M, Neumann C, Weichenthal M et al. Diferente
efectos de pimecrolimus y betametasona
en la barrera de la piel en pacientes
con dermatitis atópica. J Allergy Clin
Immunol 2009; 123:1124-1133.
113. Jensen JM, Scherer A, C Wanke, Bra ¨ utigam
M, Bongiovanni S, Letzkus M et al.
La expresión génica es diferente afectados por
pimecrolimus y betametasona en lesional
la piel de la dermatitis atópica. Alergia
2012; 67:413-423.
114. Jensen JM, Ahrens K, J Meingassner,
Scherer A, Bra ¨ utigam M, Stu ¨ tz A et al.
Diferencial de supresión epidérmico antimicrobiana
expresión de la proteína en la dermatitis atópica
y en ratones EFAD por pimecrolimus
en comparación con los corticosteroides. Exp Dermatol
2011; 20:783-788.
115. Bieber T, M Cork, Reitamo dermatitis atópica S.:
un candidato para modificadores de la enfermedad
estrategia. Allergy 2012; 67:969-975.
116. Schram ME, Spuls PI, MM Leeflang,
Lindeboom R, Bos JD, J. Schmitt EASI,
(Objetivo) SCORAD y poema para atópica
eczema: la capacidad de respuesta y mínima clínicamente
diferencia importante. Alergia
2012; 67:99-106.
117. Stalder JF, Barbarot S, Wollenberg A,
Holm EA, De Raeve L, et Seidenari S al. ;
PO-SCORAD investigadores Grupo.
Patient-Oriented SCORAD (PO-SCORAD):
una nueva autoevaluación escala en atópica
dermatitis utilizada en Europa. Alergia
2011; 66:1114-1121.
118. Morita E, H Takahashi, H Niihara, Dekio
I, Sumikawa Y, Murakami Y et al. Estrato
corneum nivel TARC es un nuevo indicador
de la inflamación en la piel lesionada atópica
dermatitis. Allergy 2010; 65:1166-1172.
119. Kou K, Aihara M, Matsunaga T, Chen H,
Taguri M, et Morita S al. Asociación de
biomarcadores séricos de interleucina-18 y otro
con la severidad de la enfermedad en los adultos con DA
dermatitis. Arch Dermatol Res 2012; 304:
305-312.
1500 Allergy 67 (2012) 1491-1500 © 2012 John Wiley &
Sons A / S
Actualización en alergia e inmunología clínica von Gunten et
al.
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