© 2013 Kaneko et al, editor y licenciatario Dove Medical
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International Journal of COPD 2013:8 65-78
Revista Internacional de la EPOC
La búsqueda de caminos comunes del asma y la EPOC subyacente
Yoshiko Kaneko
Yohei Yatagai
Hideyasu Yamada
Hiroki Iijima
Hironori Masuko
Tohru Sakamoto
Nobuyuki Hizawa
Departamento de Medicina Pulmonar, Facultad de Medicina,
Universidad de Tsukuba, Tsukuba, Japón
Correspondencia: Nobuyuki Hizawa
Departamento de Medicina Pulmonar de la Universidad de
Tsukuba, Tsukuba, Japón
Tel / Fax 81 298 533 144
EmaILnhizawa@md.tsukuba.ac.jp
Resumen: Recientemente, varios genes y loci genéticos
asociados con el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se
han descrito como factores de susceptibilidad comunes para las dos
enfermedades. En las enfermedades complejas como el asma y la EPOC, un gran
número de componentes moleculares y celulares puede interactuar a través de
redes complejas que implican gen-gen y gen-medio ambiente. Hemos tratado de
comprender las vías orgánicas y reglamentarias que juegan un papel central en
la biopatología del asma y la EPOC y para comprender la superposición entre
estas vías. Se realizaron búsquedas en la base de datos PubMed hasta septiembre
de 2012 para identificar los genes que se encuentran asociados con el asma, la
EPOC, la tuberculosis o la hipertensión esencial en por lo menos dos informes independientes
de las asociaciones de genes candidato-o en todo el genoma estudios. Para saber
cómo los genes identificados interactúan entre sí otras proteínas celulares y
otros, se realizó vía de análisis basado en el uso de Ingenuity Pathway
Analysis software. Se identificaron 108 genes y 58 genes que se asociaron
significativamente con el asma y la EPOC en al menos dos estudios
independientes, respectivamente. Estos genes de susceptibilidad se agruparon en
redes basadas en la anotación funcional: 12 (para el asma) y once (por COPD)
Las redes fueron identificados. Análisis de las redes de superposición entre
las dos enfermedades reveló que las redes de formar una sola red compleja con
229 moléculas que se superponen. Estas moléculas se solapan significativamente
involucrados en las vías canónicas como "la señalización del receptor de
aril hidrocarburos", el "papel de las citocinas en la mediación de la
comunicación entre las células inmunes", "la señalización del
receptor de glucocorticoides," y "la señalización de IL-12 y la
producción en los macrófagos" vías. El índice de similitud de Jaccard para
la comparación entre el asma y la EPOC fue de 0,81 para la comparación a nivel
de red, y la odds ratio fue de 3,62 (P, 0,0001) para el asma / EPOC par en
comparación con la tuberculosis / par hipertensión esencial. En conclusión,
aunque la identificación de las redes de asma y de la EPOC está aún lejos de
ser completa, estas redes pueden ser utilizados como marcos para la integración
de otro genoma escala de perfiles de expresión incluida la información y el
análisis fenotípico. Superposición de red entre el asma y la EPOC puede indicar
un solapamiento significativo entre la patobiología de estas dos enfermedades,
que se cree que son genéticamente relacionados.
Palabras clave: EPOC, el asma, la red, las vías comunes,
señalización del receptor de aril hidrocarburos
Introducción
Tanto el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) se caracteriza por la inflamación crónica y la remodelación de la
airways.1, 2 A base patogénica común para el asma y la EPOC está implícito
basado en la superposición de las características clínicas, estudios
epidemiológicos, y la asociación de genes comunes a asma y de la EPOC. Genética
proporciona una herramienta única para el estudio de la fisiopatología del asma
y de la EPOC. Tradicionales estudios de genes candidatos pueden centrarse en un
solo gen o en unos pocos genes en combinación, con estos genes identificados en
la base del conocimiento previo o en susDovepress
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Original Resea rch
el acceso abierto a la investigación científica y médica
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http://dx.doi.org/10.2147/COPD.S39617
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esperados mecanismos patogénicos. Por el contrario, en todo
el genoma estudios de asociación (GWAS) y los estudios de ligamiento permiten
la evaluación integral de todo el genoma sin suposiciones previas sobre la
biopatología. No obstante, las muchas variaciones genéticas descubiertas puede
explicar sólo una pequeña fracción de los riesgos genéticos asociados con tales
enfermedades complejas; 3 sistemas biológicos complejos y las redes celulares
puede subyacer la mayoría de relaciones genotipo-fenotipo. El polygenicity alto
de asma y EPOC, por lo tanto, podría sugerir que las variantes genéticas
confieren un riesgo por funcionando juntos dentro de la misma red, y que la
unidad funcional que confiere un riesgo de enfermedad no puede ser un gen
único, sino que la red itself.4
La hipótesis holandés sostiene que la hiperreactividad de
las vías respiratorias y el asma predisponer a los pacientes a desarrollar EPOC
en el futuro y que el asma y la EPOC son diferentes expresiones de una sola
enfermedad, 5, que se basa en la sincronización de las influencias ambientales
y epigenéticos con un fondo genético común. Los factores del huésped, como la
hiperreactividad de las vías respiratorias, los antecedentes familiares de asma
y la función pulmonar baja son factores comunes de riesgo para el asma y la
EPOC, así como los estímulos ambientales como el humo del tabaco en el ambiente
y el aire pollution.6, 7 En las últimas décadas, los avances se han realizado
importantes en la caracterización de los genes susceptibles implicados en el
asma o EPOC. Los genes que han sido implicados en el asma y la EPOC son ADRB2,
GSTM1, GSTP1, IL13, TGFB1, TNF, ADAM33, CCL5, y IL17F.8-13 Varios
predisposiciones genéticas comunes, por lo tanto, puede contribuir al
desarrollo de asma y EPOC, incluyendo predisposición al crecimiento anormal del
pulmón, lo que resulta en la función pulmonar más baja y la maduración
inmunológica retrasada; predisposición a disminuir las infecciones
respiratorias virales y la sensibilización alérgica temprana, y la predisposición
a la hiperreactividad bronquial. Al interactuar unos con otros, los genes y sus
productos formar redes celulares complejas. Por lo tanto, la hipótesis
holandesa implica una variación poligenética afecta de la misma vía y la
alteración de una red funcional como una raíz común de un mayor riesgo para el
asma y la EPOC.
El propósito de este estudio fue identificar los mecanismos
biológicos y los procesos críticos para el asma y la EPOC, así como analizar
las similitudes genéticas entre las dos enfermedades utilizando genes asociados
con el asma o la EPOC, así como la construcción de redes de interacción entre
los genes y sus productos . Hemos utilizado Ingenuity Pathway Analysis (IPA)
software (Ingenuity Systems, Redwood City, CA, EE.UU.) para evaluar si los loci
en el genoma asociadas con el asma o la EPOC fueron enriquecidos para la
conectividad entre los genes que representan vías particulares o procesos
moleculares. Evaluar relación entre las enfermedades involucra la exploración
de los mecanismos que influyen en la susceptibilidad y la expresión del
fenotipo. Así, la superposición de los genes y sus productos podría
proporcionar información comparativa en los mecanismos patogénicos del asma y
de la EPOC. Los resultados del presente estudio servirá como un primer paso
hacia una mejor comprensión de estas enfermedades pulmonares inflamatorias
crónicas y los fenotipos asociados con síntomas similares o modos de
tratamiento.
Materiales y métodos
Búsquedas de bases de datos
Se realizaron búsquedas sistemáticas de los resultados de
los estudios de asociación de genes en el asma o fenotipos de la EPOC que
fueron publicados hasta septiembre de 2012. También se buscó en las
enfermedades asociadas a genes de otras dos enfermedades, la tuberculosis (TB)
y la hipertensión arterial esencial (HTA-E), como control de enfermedades.
Elegimos TB como un control de la enfermedad, ya que, como la EPOC y el asma,
que también se caracteriza por inflamación pulmonar crónica. Por el contrario,
se optó por E-HTN como control negativo enfermedad, es muy poco probable que
las acciones de E-HTN cualquier patogenia común con asma, EPOC, o enfermedad.
Tanto la tuberculosis y la HTN-E también son comunes las enfermedades complejas
en las que múltiples factores genéticos y ambientales están implicados en la
etiología. Además, para ambas enfermedades, los factores genéticos han sido
ampliamente estudiados, incluyendo en GWAS.
Hemos seleccionado los genes asociados con cada enfermedad
que se informaron en dos o más estudios de asociación independientes o
demostrado por GWAS. Se identificaron los genes mediante la búsqueda en la base
de datos PubMed usando las palabras clave "asociación" y "SNP o
polimorfismos" con cada uno de los siguientes términos: "asma", "bronquitis
crónica o EPOC o enfisema", "tuberculosis" y "hipertensión
esencial. "Resultados de la búsqueda fueron revisados manualmente
por relevancia. La búsqueda se restringió a los estudios en idioma Inglés y
humanos. También se excluyeron los estudios farmacogenéticos de la búsqueda.
Ingenuity vía de análisis
Hemos tratado de identificar el asma y la EPOC asociada a
las redes de genes de estos genes candidatos. Se utilizó el software IPA, que
une los genes específicos para una base de datos de funciones de genes
extraídos de la literatura de investigación biomédica. Análisis IPA núcleo nos
permite encontrar las interacciones entre los genes y las proteínas, las redes
correspondientes, las funciones y las vías canónicas en el contexto de los
procesos biológicos. En pocas palabras, un conjunto de genes identificados
mediante la búsqueda PubMed fue cargado en la web aplicación entregada y era
cada identificador gen
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Kaneko et
al
International
Journal of COPD 2013:8
asignar a su objeto gen correspondiente en Microsoft
Knowledge Base Ingenuity (Ingenuity Systems). Genes asociados con una vía
canónica en la Ingenuity Knowledge Base se consideraron para el análisis. La
significancia de la asociación entre el conjunto de datos de genes y la vía
canónica se midió de dos maneras: (1) una relación entre el número de genes a
partir del conjunto de datos que se asignan a la vía dividido por el número
total de moléculas que existen en la vía canónica y (2) el procedimiento
Benjamini-Hochberg para múltiples pruebas de corrección, lo que nos permite
calcular la tasa de falso descubrimiento para cada uno de los valores de
probabilidad para determinar si la asociación entre los genes en el conjunto de
datos y la vía canónica se explica sólo por el azar .
IPA generación de redes
Las moléculas de interés que interactúan con otras moléculas
en la Base de Conocimiento Ingenuity se designan como moléculas de red válidas.
IPA considera que todas las moléculas de la red elegibles en nuestra lista de
genes a ser de igual importancia en la generación de redes para las listas de
moléculas. Elegibles Red-moléculas se combinan en redes que maximicen su
conectividad específica, que es su interconexión con cada otro pariente para
todas las moléculas con las que están conectados en la Base de Conocimiento
Ingenuity. Moléculas adicionales de Ingenuity Knowledge Base se usan para
conectarse específicamente dos o más redes más pequeñas por su fusión en una
red mayor. Las redes se limita a 35 moléculas de cada uno para mantener a un
tamaño utilizable. Las redes se obtuvo sobre la base del número de la red
elegibles moléculas que contienen. La puntuación toma en cuenta el número de
red-elegibles moléculas en la red y su tamaño, así como el número total de
moléculas de red-elegibles analizados, y el número total de moléculas en la
Base de Conocimiento Ingenuity que potencialmente se podrían incluir en la
redes. De hecho, cuanto más alto sea el puntaje, menor es la probabilidad de
encontrar el número observado de red admisibles moléculas en una red
determinada por el azar. Moléculas de enfoque simplemente indicar el número de
red admisibles moléculas por la red. Las tres funciones más significativas de
cada red se enumeran.
Vías canónicas son distintos de las redes en las que se
generan antes de la entrada de datos, se basan en la literatura, y no cambia
tras la entrada de datos, mientras que las redes se generan de novo en la base
de datos del investigador de entrada propios. Comprensión biológica de la
función de los genes en las vías, y las listas actualmente disponibles de''''
canónicas vías están evolucionando rápidamente. En este estudio, cinco bases de
datos de genes se utiliza para identificar las vías más significativamente
asociados canónicos: 108 genes para el asma, la EPOC 58 genes, 37 genes para la
TB, 55 genes para E-HTN, y 229 genes comunes para el asma y la EPOC.
Tabla 1 Genes asociados con BA, la EPOC, la tuberculosis o E
HTN-
BA
AcAA1, ACE, ADAM33, ADRB2, ALOX5AP, arg1, arg2, ATG5,
ATPAF1, BDNF, C3, C5, CAT, CCL11, CCL24, CCL5, CCR2, CCR3, CD14, CFTR, CHI3L1,
Chía, CMA1, COX2, CRTAM, CTLA4, CYSLTR1, CYSLTR2, DEFB1, DENND1B, DPP10, EDN1,
FCER2, FLG, GSDML, GSTM1, GSTP1, GSTT1, HAVCR1, HAVCR2, HHIP, HLA-DPA1,
HLA-DQB1, HLA-DRB1, IFNG, IL10, IL12B, IL13, IL15, IL17, IL17F, IL18, IL18R1,
IL1B, IL1RA, IL1RL1, IL2RB, IL33, IL4, IL4R, IL6R, IL8, IRF1, ITGB3, LRRC32,
LTA, LTA4H, LTC4S, MBL, MS4A2, MUC7, MYLK, NAT2, NOS1, NOS3, NPSR1, NPSR1,
NQO1, ORMDL3, PAI1, PERLD1, PHF11, PLA2G7, PPARg, PTGDR, PTGDR2, PTGER2, PTGER3,
RAD50, RORA, SCGB1A1, SMAD3, PINK5, STAT3, STAT6, TBX21, TBXA2R, TGFB1, TLR2,
TLR4, TLR6, TLR9, TNC, TNF, TNFA, TSLP, VDR, VEGF
EPOC
ABCC1, ACE, ADAM19, ADAM33, ADRB2, AGER, BICD1, CHRNA3,
CHRNA5, CNTN5, CSF2, CTLA4, CYP2A6, PAD, EDN1, EPHX1, ESR1, FAM13A, FGF7, GC,
GSTCD, GSTM1, GSTO2, GSTP1, HHIP, HMOX1, HTR4, IL13, IL1B, IL6, INTS12, IREB2,
LEP, MACROD2, MMP1, MMP12, MMP9, MSR1, NFkBIB, NOS3, NPNT, PDE4D, PPT2,
SERPINA1, SERPINE2, SFTPB, SFTPD, SIRT2, SOD3, STAT1, TGFB1, THSD4, TLR4, TNFa,
TNS1, TP53, TRPV4, XRCC1
Tuberculosis
CCL17, CCL2, CCL5, CD209, CR1, CTSZ, DYNLRB2, EBF1, HAUS6,
HLA-DQB, HLA DRB1, IFNG, IFNGR1, IL10, IL12B, IL12RB1, IL1B, IL4, JAG1, MBL,
MC3R, FOMIN, NOS2A, NRAMP1, P2RX7, PENK, SLC11A1, TAP1, TLR2, TLR8, TLR9,
TMEFF2, TNFa, TNFRSF1B, TXNDC4, VDR, WT1
E-HTN
ACE, ACE2, ADD1, ADD2, ADRB2, AGT, AGTR1, AGTRL1, ALDH2,
APOE, ATP1B1, BDKRB2, CACNA1H, Calca, CAT, CYP11B2, CYP2J2, CYP4A11, EDN2,
FRS2, GNB3, GRK4, GSTT1, HMOX1, HSD11B2, HSD3B1, INSR, IPO7, KLK1, LYZ, M6PR,
MTHFR, NEDD4L, NOS3, NR3C2, PMS1, PNMT, PRC1, PRKG1, REN, RGS2, RGS5, SELE,
SLC24A3, SLC24A4, SLC4A1, SLC8A1, SV2B, TGFB, TH, TSC, WNK1, WNK4, WSCD2,
YEATS4
Nota: El nombre oficial Entrez Gene se utiliza para cada gen
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gquery).
Abreviaturas: BA, asma bronquial, EPOC, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; TB, tuberculosis; E-HTN, hipertensión esencial; ACE,
inhibidores de la enzima de conversión de 1; BDNF, cerebro derivado del factor
neurotrófica; C3, componente 3 del complemento; C5, componente del complemento
5; CAT, catalasa, CCL, quimioquinas (CC) ligando; CCR, quimiocinas (CC) del
receptor; CFTR, transmembrana de fibrosis quística regulador de la
conductancia; CHIA, quitinasa, FLG, filagrina, GST, glutationina S-transferasa,
complejo HLA, mayor de histocompatibilidad ; IFNG, interferón gamma; IL,
interleucina; NOS, la óxido nítrico sintasa; TNC, tenascina C; TNF, factor de
necrosis tumoral; TSLP, linfopoyetina estromal tímica; VDR, receptor de la
vitamina D; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; FGF, crecimiento
de fibroblastos factor; HHIP, proteína hedgehog interactuando; MMP,
metaloproteinasa de matriz; NFkB, factor nuclear kappa B, el factor TGF, de
crecimiento transformante; AGT, el angiotensinógeno, APOE, apolipoproteína E, ATP,
trifosfato de adenosina; REN, renina; SELE, E-selectina;
TH, tirosina hidroxilasa.
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Los trayectos comunes subyacentes del asma y la EPOC
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Tabla 2 Redes asociados con el asma
Identificación
Puntuación
Enfoque moléculas
Funciones principales
1
3 beta HSD, 15-LOX, AChR, * ALOX5AP, citocina
antiinflamatoria, CD80/CD86, CRTAM *, * DEFB1, GOT, GUCY, * HAVCR1, receptor de
IFN gamma *, IL13, IL23, IL17F dímero, IL4 receptor, * IL17A , IL17a dímero, *
IL17F, IL3R, IL, * LTA4H, MAP3K, MKK3 / 6, NAT2 *, OEA, * PLA2G7, PTGER, *
RORA, clase A del receptor scavenger, gamma secretasa, * TBX21, TIMP,
TLR2/TLR4, * TNF
24
13
Enfermedad inmunológica, enfermedad inflamatoria, enfermedad
respiratoria
2
Proteína adaptador 1, * CCL11, CCL24 *, CD1, CD14-MyD88
Tlr2-TLR6, CHI3L1 *, * CHIA, quitinasa, * CMA1, colágeno alfa 1, eotaxina, ERK1
/ 2, ETS, GC-GCR dímero, HLA de clase 1, IKK (familia) *, IL33, IL1R, IL1R/TLR,
IL1R1 *, * IL1RL1, IRAK, IRF, NFkB, RELA, factor nuclear 1, PKC alfa / beta, *
SCGB1A1, Smad2 / 3, tenascina, TGFBR, citoquinas Th1, TLR6 *, * TLR9, TNC *, *
TSLP
23
13
La enfermedad inflamatoria, enfermedad respiratoria,
movimiento celular
3
ERK, receptor Fc gamma, Fcgr3, gelatinasa, HLA-DR, HLA-DRB1
*, IFN, IFN alfa / beta, IFN beta, IFNAR, IgG2a, IL2R, IL12 (complejo), IL12B
*, * IL15, IL18 *, * IL18R1, IL2RB *, * IL4R, inmunoglobulinas, el interferón
alfa, * IRF1, JAK, JUN / JUNB / JUND, KIR, laminina 1, MHC clase 1 (complejo),
MHC clase 1 (familia), MHC clase 2 (complejo), * STAT6, STAT1-STAT2, STAT5a / b
*, TLR2, TLR2/3/4/9, VAV
17
10
La célula a célula de señalización y de interacción, el
desarrollo y la función del sistema hematológico, el tráfico de células inmunitarias
4
Aldehído reductasa, ALT, BCR (complejo), C1q, elastasa,
receptor Fc, FCER1, * FCER2, FCER, Fcgr2, glutatión transferasa, GM-CSF, GST, *
GSTM1, GSTT1 *, * HAVCR2, HLA-DQ, HLA * -DQB1, IgD, IgE, IgG1, IgG4, IgG,
IgG2b, receptor de IL12, * LTA, LTC4S *, linfotoxina-alfa-1-beta2, * MBL2, MHC
de clase 2, * MS4A2, NFkB (complejo), SPHK, STAT3-STAT3 , SYK / ZAP
15
9
El metabolismo del fármaco, la depleción de glutatión en el
hígado, la respuesta inflamatoria
5
12 lipoxigenasa, la caspasa, CD3, Cg, DEFA4, ENTPD2,
epi-androsterona, FAM3D, FOXO6, FSH, GPR65, GSK3, IgM, IL8 *, * IL1B, IL4,
insulina, LH, LILRA4, LOC81691, * LRRC32, miR- 615-3p (miRNAs con semilla
CCGAGCC) *, NAD +, * NADPH, NPS, P38 MAPK, PARP, * PPARG, una citoquina
proinflamatoria, la ARN polimerasa 2, * STAT3, estigmasterol, * TGFB1, Utp14b,
VEGF
14
9
La célula mediada por la respuesta inmune, el desarrollo
celular, la función celular y el mantenimiento
6
Proteína adaptador 2, ADCY, * ADRB2, calmodulina, la caspasa
3/7, * CCR3, CK2, CYSLTR1 *, * CYSLTR2, receptor de estrógeno, proteína G, G
alfa de la proteína, la proteína G beta, GPCR, * IFNG, IKK (complejo ),
metaloproteasa, * NPSR1, p85 (pik3r), PKA, PLC, proinsulina, PTGDR2 *, * PTGDR,
* PTGER3, Ras, Ras homólogo, SFK, SHC, SRC (familia), STAT, TNI, la tripsina,
U1 snRNP, voltaje-gated los canales de calcio
14
9
La enfermedad inflamatoria, enfermedades respiratorias,
enfermedades inmunológicas
7
* ACE, actina, * ADAM33, alfa catenina, colágeno, CTLA4 *, *
EDN1, Erm, * FLG, Hsp27, IgA, * IL6R, IL8r, integrina, laminina, LFA-1, Mek,
mTORC1, MUC7 *, mucina, NADPH oxidasa, P110, p70 S6K, PI3K (complejo), PI3K
p85, PLD, PTK, RAF, RAP1, RSK, SAPK, serina proteasa, * SPINK5, receptor de
TNF, TSH
13
8
El crecimiento celular y el desarrollo proliferación, el
desarrollo y la función del sistema hematológico, el cabello y la piel y la
función
8
La angiotensina 2 receptor de tipo 1, Ap1, c-Src, calpaína,
* CCR2, colágeno tipo 1, tipo 2 colágeno, el colágeno de tipo 3, tipo 4
colágeno, colágeno (s), cPLA2, la fibrina, el fibrinógeno, la quinasa de
adhesión focal, proteína G alfa, * ITGB3, LDL, * LRRC32, MAPK, MMP, PDGF BB,
PDGFR, PLC gamma, PP2A, PPP2c, * PTGER2, Rac, la relaxina, * SERPINE1, SMAD3 *,
SMAD, Sos, * TBXA2R, TGF beta, * VEGFa
12
8
La enfermedad cardiovascular, la respuesta inflamatoria,
lesión de organismos y anormalidades
9
Proteasoma 26S, * AcAA1, ALP, la tubulina alfa, AMPK, *
BDNF, proteína calcineurina (s), CBP/p300, * CFTR, CREB, CtBP, ciclina A,
ciclina E, CYP, E2F, * GSTP1, Sombrero, HDAC, Histona, histona H3, la histona
H4, Hsp70, Hsp90, LDH, MAP2K1 / 2, receptor de NMDA, NOS3 *, * NQO1, PKC (s),
PTPasa, * RAD50, Rb, SOD, de la tirosina quinasa, la ubiquitina
11
7
La función celular y el mantenimiento, daño renal, lesión
túbulo renal
10
* CCL5, CCR, * CD14, quimioquinas, * COX2, el citocromo c,
el citocromo-c oxidasa, ferritina, GAD, hemoglobina, * HLA-DPA1, HSP, IFN
gamma, IgG3, Ikb, IL1, * IL10, IL12 (familia) , JINK1 / 2, JNK, MHC, N-cor,
NFAT (familia), Nr1h, PEPCK, PLA2, RXR, TCR, citoquinas TH2, la timidina
quinasa, * TLR4, TLR, TNF, * VDR, la vitamina D3-VDR-RXR
10
7
La célula a célula de señalización y de interacción,
movimiento celular, el desarrollo y la función del sistema hematológico
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11
ABHD2, * ATPAF1, CEP135, CPPED1, DNA2, * DPP10, ENDOD1,
GFM2, * GSDMB, HECTD3, HENMT1, HHIP *, HKDC1, KIAA1109, LEMD2, MAPK1, MYBPH,
NADSYN1, NUDT6, OLFML2A, ORMDL3 *, * PHF11,
RANBP6, RBM45, RHBDF2, SERPINA1, SMAD2, SMARCA4, SPRED3,
SURF6, TM4SF5, TRIM34, TRIM62, UBC, ZNF185
9
6
El desarrollo embrionario, la morfología de los tejidos, el
desarrollo organismal
12
2 '5' oas, Akt, ARG * 1, * 2 ARG, arginasa, * ATG5, C / EBP,
la calcineurina A, CaMKII, CAT *, CEBP, la ciclooxigenasa, hormona del
crecimiento, HDL, IFN de tipo 1, IRS, LDL- colesterol, MLC, * MYLK, miosina de
cadena ligera quinasa, Na +, K +-ATPasa, la neurotrofina, NFAT (complejo), NFkB
(familia), NFKB1-RELA, * NOS1, NOS, muesca, PAK, PDE4, PDGF (complejo ), PKG,
PRKAA, rock, SAA
8
6
Metabolismo de los aminoácidos, la bioquímica de moléculas
pequeñas, captación de radicales libres
Nota: * Red elegibles moléculas, que se cargan los genes que
tienen interacciones con otras moléculas en la Ingenuity Knowledge Base.
Abreviaturas: AChR, receptor de acetilcolina subunidad alfa;
IFN, interferón; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; TIMP,
tejido inhibidor de metaloproteasas; CCL, quimiocina (CC) ligando; CHIA, quitinasa
ácida; HLA, complejo principal de histocompatibilidad; IRAK , interleucina-1
receptor-quinasa asociada 1; PKC, la proteína quinasa C; TNC, tenascina C; Ig,
inmunoglobulina; JAK, Janus quinasa; BCR, breakpoint cluster region; CSF de
granulocitos y macrófagos factor estimulante de colonias; GST, S glutationina
-transferasa; LTA, linfotoxina alfa; NFkB, factor nuclear kappa B; FSH, hormona
estimulante del folículo; LH, hormona luteinizante; miARN, ácido ribonucleico
micro; NPS, neuropéptido S; MAPK, mitogen cinasa activada por la proteína
similar; ARN, ribonucleico ácido; VEGF, factor de crecimiento endotelial
vascular; CCR, quimiocina (CC) receptor; IFNG, interferón gamma; TSLP,
linfopoyetina estromal tímica; PLC, fosfolipasa C; PTGDR, receptor de prostaglandina
D2; FLG, filagrina; TSH, hormona estimulante del tiroides; LDL, lipoproteína de
baja densidad; ALP, fosfatasa alcalina; AMPK, AMP-activated proteína quinasa;
BDNF, cerebro factor neurotrófico derivado; CFTR, transmembrana de fibrosis
quística regulador de la conductancia; LDH, L-lactato-deshidrogenasa; CAT,
catalasa; HDL, alto lipoproteínas de densidad; IRS, sustrato del receptor de
insulina; MYLK, la quinasa de cadena ligera de miosina; ATP, trifosfato de
adenosina; NFAT, factor nuclear de células T activadas; NOS, la óxido nítrico
sintasa; PKG, cGMP-dependiente de la proteína quinasa; IFNAR, interferón ( alfa
y beta) del receptor 1; PDGF, derivado de plaquetas factor de crecimiento; TGF,
factor de crecimiento transformante; HHIP, proteína hedgehog interactuando;
UBC, C ubiquitina; SAA, el suero amiloide A; ADCY, la adenilato ciclasa; PKA,
AMPc dependiente de la proteína quinasa , J, la fosfolipasa D, VDR, receptor de
vitamina D; Ptk, fosfocetolasa.
Tabla 3 Redes asociados con la EPOC
Identificación
Puntuación
Enfoque moléculas
Funciones principales
1
Proteasoma 26S, ALP, alfa tubulina, la AMPK, CBP/p300, Ces,
CK2, CtBP, ciclina B, el citocromo C, EPHX1 *, * ESR1, receptor de estrógeno,
HDAC, la histona, la histona H3, la histona H4, hsp70, * IL6, * IRrEB2, JNK,
lep *, NCoR, * NOS3, NPNT *, factor nuclear 1, la proinsulina, la polimerasa de
rARN 2, rxr, SIRrT2 *, * TGgFB1, * TP53, la tripsina, la ubiquitina, * XRrCC1
24
13
Enfermedad inmunológica, enfermedad inflamatoria, enfermedad
respiratoria
2
3BETAHSD, NGF 7S, ALT, C1q, la ciclooxigenasa, CYP,
CYP2A13/CYP2A6 *, * EDN1, * FAM13A, glutatión transferasa hormona del
crecimiento, GST, GSTM1 *, * GSTO2, * GSTP1, IFNAR, IL1, IL2R, JINK1 / 2 , LDH,
LH, MHC de clase 1 (complejo), MKK3 / 6, Na +, K +-ATPasa, NOS, peroxidasa,
PTPasa, SAPK, SFTPB *, * SOD3, SOD, tenascina, TLR2/TLR4, * TNF, Ube3
23
13
La enfermedad inflamatoria, enfermedad respiratoria,
movimiento celular
3
ACE, proteína adaptadora 1, caseína, colágeno, colágeno
alfa1, colágeno tipo 1, tipo 2 colágeno, colágeno de tipo 3, tipo 4 colágeno,
colágeno de tipo 7, colágeno (s), cPLA2, elastasa, eotaxina, ERK1 / 2, * FGF7 ,
FGF, fibrina, gelatinasa, hedgehog, IL1R, laminina, MMP9 *, * MMP12, MMP, MMP1
*, PDGF (complejo), PDGgF Ab, PDGgF-AA, PLA2, SERrPINE2 *, * SFTPD, SMAD, TGgF
beta, TIMP
17
10
La célula a célula de señalización y de interacción, el
desarrollo y la función del sistema hematológico, el tráfico de células
inmunitarias
4
2 '5' oas, * ADAM19, AKT, la angiotensina 2 receptor tipo 1,
una citoquina antiinflamatoria, BCR (complejo), la calcineurina A, proteína
calcineurina (s), CaMKII, CD80/CD86, CSF2 *, * CTLA4, * GC, GM -CSF, HDL,
HLA-DQ, HLA-DR, IgE, IgG3, IgG4, IKB, dímero IL17f, IL17a dímero, NFAT
(familia), NFkB (familia), NFKB1 relaciones, Notch, Nr1h, PDE4, * PDE4D, PRKAA,
Ptk, proteasa serina, SERPINA1 *, * TRPV4
12
7
Cáncer, desarrollo celular, la morfología del tumor
(Continuación)
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69
Los trayectos comunes subyacentes del asma y la EPOC
International Journal of COPD 2013:8
Tabla 3 (Continuación)
Identificación
Puntuación
Enfoque moléculas
Funciones principales
5
La calpaína, quimioquinas, FGFR, fibrinógeno, GOT,
hemoglobina, * HMOX1, IFN, IFN alfa / beta, IFN beta, IFN gamma, IFN de tipo 1,
IgA, IgG, * IL13, IL23, IL12 (complejo), IL12 (familia) , IL8R,
inmunoglobulina, integrina, interferón alfa, MHC clase 2 (complejo), * NFkBIB,
P38 MAPK, PI3K (complejo), citoquinas proinflamatorias, * STAT1, STAT5a / b,
TCR, citocina TH2, * TLR4, TLR, TNF, * TNS1
11
6
La muerte celular y la supervivencia, lesiones organismal y
anomalías, las enfermedades respiratorias
6
Beta-estradiol, * BICD1, C11orf10, C7orf44, CPPED1, FAM134C,
GINS3, GPR88, GPR107, GPR139, GPR155, GPR173, GPR179, GPR89A/GPR89B, GPR89C,
GSTCD *, * HHIP, HS1BP3, * INTS12, KISS1R, LEMD2, LHFPL2, MAPK1, NARF, NUDT6,
OLFML2A, PARPBP, * PPT2, relaxina, SPRED3, * THSD4, TMEM164, TMEM245, UBC,
UBIAD1
11
6
La muerte celular y la supervivencia, el ciclo celular,
movimiento celular
7
AChR, * AGER, aldehído reductasa, C / EBP, CEBP, CHRNA3 *, *
CHRNA5 *, DBP, fascin, receptor Fc gamma, Fcer1, Fcgr2, la ferritina, la
glutatión peroxidasa, Sombrero, IgG1, IgG2a, IKK (familia), IL1 / IL6/TNF, el
receptor de IL-12, IRAK, IRF, JUN / JUNB / JUND, linfotoxina-alfa 1-beta2, *
MSR1, NFkB (complejo), NFkB, RELA, NRG (familia), PI3K (familia), SAA, receptor
scavenger clase A, esfingomielinasa, SPHK, SYK / ZAP, el receptor de TNF
8
5
La célula a célula de señalización y la interacción, la función
celular y el mantenimiento, el desarrollo y la función del sistema hematológico
8
* ADAM33, proteína adaptadora 2, ADCY, * ADRB2, alfa
catenina, AP1, calmodulina, CD3, Cg, actina F, la quinasa de adhesión focal,
FSH, proteína G, proteína G alphai, GPCR, GSK3, * HTR4, IKK (complejo) , *
IL1B, insulina, MAPK, metaloproteasa, P110, P85 (pik3r), PKA, PKC (s), PLC,
Rac, Ras, homólogo de Ras, Shc, SRC (familia), STAT, tubulina, VEGF
6
4
Enfermedades neurológicas, enfermedades nutricionales,
trastornos psicológicos
9
APLP1, * CNTN5
2
1
Trastorno del desarrollo, la enfermedad neurológica, el
desarrollo del sistema nervioso y la función
10
* MACROD2, TERF1, TERF2
2
1
La respuesta celular a la terapéutica, enfermedades
dermatológicas y condiciones, montaje y organización celular
11
* ABCC1, actina, ADRB, arginasa, caspasa, CDC2, CREB,
ciclina A, ciclina D, la ciclina E, E2F, ERK, Fcgr3, Hsp27, Hsp90, IgM,
laminina 1, LDL, MAP2K1 / 2, Mek, MLC, NADPH oxidasa, p70 S6k, PARP, PDGF BB,
PJ, PP1 grupo complejo de proteínas, PP2A, Raf, Rap1, Rb, Rock, Rsk, Sos, TSH
1
1
Metabolismo de aminoácidos, metabolismo de los
carbohidratos, el compromiso celular
Nota: * Red elegibles moléculas, que se cargan los genes que
tienen interacciones con otras moléculas en la Ingenuity Knowledge Base.
Abreviaturas: AChR, receptor de acetilcolina subunidad alfa;
IFN, interferón; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; TIMP,
tejido inhibidor de metaloproteasas; HLA, complejo principal de
histocompatibilidad; IRAK, interleucina-1 asociada al receptor quinasa 1; PKC,
proteínas quinasa C; Ig, inmunoglobulina; BCR, breakpoint cluster region;
GM-CSF, granulocitos y macrófagos factor estimulante de colonias; GST,
glutationina S-transferasa; NFkB, factor nuclear kappa B; FSH, hormona estimulante
del folículo; LH, hormona luteinizante ; miARN, ácido ribonucleico micro; NPS,
neuropéptido S; MAPK, mitogen cinasa activada por la proteína similar; ARN,
ácido ribonucleico; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; PLC,
fosfolipasa C; TSH, hormona estimulante del tiroides; LDL de baja densidad
lipoproteínas; ALP, fosfatasa alcalina; AMPK, AMP-activated proteína quinasa;
LDH, L-lactato-deshidrogenasa; HDL, lipoproteína de alta densidad; ATP,
trifosfato de adenosina; NFAT, factor nuclear de células T activadas; NOS, la
óxido nítrico sintasa; lep, la leptina; IFNAR, interferón (alfa y beta) del
receptor 1; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; PDGF, derivado de
plaquetas factor de crecimiento; SFTPD, proteína surfactante D; TGF, factor de
crecimiento transformante; FGFR, receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos; HHIP, proteína de interacción de hedgehog; NARF, nuclear prelamin
Un factor de reconocimiento; UBC, C ubiquitina; AGER, final de glicosilación
avanzada a productos específicos del receptor; NRG, neuroglian; SAA, el suero
amiloide A; ADCY, adenilato ciclasa; PKA, AMPc dependiente de la proteína
quinasa; J, la fosfolipasa D; Ptk, fosfocetolasa.
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70
Kaneko et al
International Journal of COPD 2013:8
Tabla 4 redes asociadas a la tuberculosis
Identificación
Puntuación
Enfoque moléculas
Funciones principales
1
BCR (complejo), caspasa 3/7, CCL5 *, * EBF1, * ERP44, Fcgr3,
GOT, HLA-DQB1 *, HSP, IgA, IgE, IgG1, IgG2, IgG3, IgG, IgG2a, IgG2b, IgM, IL12
( complejo), IL12 (familia), dímero IL17a, inmunoglobulinas, el interferón
alfa, MHC clase 1 (familia), MHC clase 2 (complejo), * P2RX7, PLA2, PLD,
SLC11A1 *, * TLR2, TLR2/TLR4, * TNF, * TNFRSF1B, U1 snRNP
19
9
La respuesta inflamatoria, célula a célula de señalización y
la interacción, el desarrollo del sistema hematológico y la función
2
Proteína adaptador 1, ALT, C / EBP, C1q, * CD209, CEBP,
colágeno tipo 1, tipo 2 colágeno, colágeno de tipo 4, colágeno (s), cPLA2, *
CR1, * CTSZ, ciclooxigenasa, eotaxina, ERK1 / 2, Fc receptor gamma, ferritina,
GM-CSF, hormona del crecimiento, HLA de clase 1, HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DRB1 *,
receptor de IFN gamma, * IFNGR1, IgD, * IL10, IL1R, laminina 1, laminina, *
MBL2, Rap1, SAA, * TMEFF2
17
8
Enfermedad infecciosa, célula a célula y la interacción de
señalización, enfermedad hematológica
3
* CCL17, FCGR2, IFN, IFN alfa / beta, IFN beta, IFN gamma,
IFN de tipo 1, IFNAR, IKB, IKK (familia), IL23, IL1R/TLR, el receptor de IL-12,
* IL12B, * IL12RB1, IRAK, IRF, JAK, linfotoxina, linfotoxina-alfa 1-beta2, MHC,
MHC clase 1 (complejo), MHC clase 2, MTORC2, NFkB (complejo), NFkB (familia),
NFkB relaciones, NFKB1 relaciones, * TAP1, citoquinas TH1, TH2 citoquinas, TLR8
*, * TLR9, TLR, TNF receptor
12
6
Respuesta antimicrobiana, respuesta inflamatoria, célula a
célula de señalización y la interacción
4
26s proteasoma, AKT, AMPK, la angiotensina 2 del receptor de
tipo 1, AP1, arginasa, CaMKII, la ciclina E, IL8R, * JAG1, JINK1 / 2, LDL, *
FOMIN, MLC, mTORC1, N-cor, la NADPH oxidasa, NFAT (familia ), * NOS2, NOS,
muesca, Nr1h, p70 S6K, PDGF (complejo), subunidad catalítica de PKA, PRKAA,
RXR, SMAD, TGF beta, timidina quinasa, TIMP, TSH, VDR *, vitamina D3-VDR-RXR, *
WT1
8
5
Lesión de organismos y anormalidades, la síntesis de
proteínas, el desarrollo celular
5
ADCY, Alp, * CCL2, Cg, quimioquinas, CK2, CYP, el
fibrinógeno, la quinasa de adhesión focal, FSH, GSK3, * IFNG, IKK (complejo),
IL17f dímero, IL1B *, * IL4, insulina, JNK, LH, MAPK, MMP, P110, P85 (pik3r),
PKA, PKC (s), Rac, Ras homólogo, la ARN polimerasa 2, gamma secretasa, SOD, SRC
(familia), TnI, la tripsina, la ubiquitina, VEGF
7
4
La célula a célula de señalización y la interacción, el
crecimiento celular y la proliferación, el desarrollo y la función del sistema
hematológico
6
APP, ATP, C1QL1, el AMP cíclico, * DYNLRB2, ERK, FPR3, FZD3,
GALR1, GLP2R, GPR3, GPR4, GPR6, GPR12, GPR65, GPR126, GPR183, GPRC5C, * HAUS6,
HBA, la hemoglobina, las histonas, HRH4, Hsp84 -2, LPAR4, LPAR5, * MC3R, NMUR1,
NMUR2, P2RY11, P2RY13, RXFP2, Slco1a1, STAT, TAAR1
4
3
La señalización celular, el metabolismo de ácido nucleico,
molécula pequeña bioquímica
7
Actina, proteína calcineurina (s), calpaína, caspasa, CD3,
colágeno, CREB, ciclina A, citocromo C, ERK, Fcer1, HDAC, histona H3, la
histona H4, Hsp27, Hsp70, Hsp90, IL1, IL2R, MAP2K1 / 2, Mek, P38 MAPK, PDGF BB,
* PENK, PI3K (complejo),
PI3K p85, una citoquina proinflamatoria, la proinsulina,
Ras, Rb, Rsk, SFK, STAT5a / b, TCR, VAV
1
1
Conducta, célula a célula de señalización y la interacción,
el desarrollo del sistema nervioso y la función
Nota: * Red elegibles moléculas, que se cargan los genes que
tienen interacciones con otras moléculas en la Ingenuity Knowledge Base.
Abreviaturas: IFN, interferón; IL, interleucina; TNF, factor
de necrosis tumoral; TIMP, tejido inhibidor de metaloproteasas; CCL, quimiocina
(CC) ligando; HLA, complejo principal de histocompatibilidad; IRAK,
interleucina-1 asociada al receptor quinasa 1; PKC, proteína quinasa C; Ig,
inmunoglobulina; JAK, Janus quinasa; BCR, breakpoint cluster region; CSF de
granulocitos y macrófagos factor estimulante de colonias; NFkB, factor nuclear
kappa B; FSH, hormona estimulante del folículo; LH, hormona luteinizante; MAPK,
mitógeno cinasa activada por la proteína similar; ARN, ácido ribonucleico;
VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; IFNG, interferón gamma; TSH,
hormona estimulante del tiroides; LDL, lipoproteína de baja densidad; ALP,
fosfatasa alcalina; AMPK, AMP-activated proteína quinasa ; ATP, trifosfato de
adenosina; NFAT, factor nuclear de células T activadas; NOS, la óxido nítrico
sintasa; IFNAR, interferón (alfa y beta) del receptor 1; PDGF, derivado de
plaquetas factor de crecimiento, factor de TGF, de crecimiento transformante;
SAA, suero amiloide A; ADCY, adenilato ciclasa; PKA, AMPc dependiente de la
proteína quinasa; J, fosfolipasa D; CTSZ, catepsina Z; VDR, receptor de la
vitamina D; APP, proteína precursora amiloide beta; Hba, alfa de hemoglobina.
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71
Los trayectos comunes subyacentes del asma y la EPOC
International Journal of COPD 2013:8
Tabla 5 cadenas asociadas a la hipertensión esencial
Identificación
Puntuación
Enfoque moléculas
Funciones principales
1
* ACE, * ADD1, ADD2 *, * AGT, la AMPK, APOE *, * CALCA, *
CAT, colágeno (s), CYP11B2 *, * CYP2J2, * CYP4A11, HDL, hemoglobina, HMOX1 *, *
HSD3B1, calicreína, * KLK1, LDH, LDL, LFA-1, * LYZ, * M6PR, la NADPH oxidasa,
NFkB (complejo), NOS, Nr1h, PRKAA, citoquinas proinflamatorias, Ptk, * REN,
SELE *, * SLC4A1, tripsina, inespecífica monooxigenasa
39
18
El desarrollo y la función del sistema cardiovascular,
enfermedades cardiovasculares, el aumento de los niveles de hematocrito
2
* ACE2, * ALDH2, la angiotensina 2 del receptor de tipo 1, *
CACNA1H, la calcineurina A, proteína calcineurina (s), CaMKII, caveolina, ENaC,
ERK1 / 2, FGFR, * FRS2, GTPasa, * HSD11B2, HSPG, JINK1 / 2, MHC clase 2
(complejo), MLC, MTHFR *, * NEDD4L, NFAT (complejo), NOS3 *, * NR3C2, PDGF
(complejo), PDGF BB, gamma PLC, PP2A, PRKG1 *, * RGS5, * roca RG S2, , *
SLC8A1, * TH, WNK1 *, * WNK4
34
16
El desarrollo del sistema cardiovascular y la función, las
enfermedades cardiovasculares, la morfología de órganos
3
ADCY, AKT, Ap1, calmodulina, Cg, colágeno, CREB, ciclina A,
* EDN2, receptor de estrógenos, FSH, proteína G, * GSTT1, IgM, IL1,
inmunoglobulina, * INSR, LH, MAPK, MEK, p85 (pik3r) , PKA, PLA2, PLC, J, *
PMS1, PNMT *, * PRC1, Ras, TGF beta, * TSC1, TSH, la tirosina quinasa, VEGF, *
YEATS4
15
8
El metabolismo del fármaco, la bioquímica de moléculas
pequeñas, cáncer
4
Actina, * ADRB2, * AGTR1, ALP, APLNR *, * ATP1B1, * BDKRB2,
CD3, CK2, el colágeno tipo 1, CTBP, ERK, proteína G alphai, GPCR, GPR174, *
GRK4, histona H3, la histona H4, Hsp70, IgG, IL12 (complejo), IL12 (familia),
la insulina, el interferón alfa, JNK, NFAT (familia), P38 MAPK, PI3K
(complejo), PKC (s), homólogo de Ras, Shc, Sos, SRC (familia), * TGFB1, TNF
12
7
Las enfermedades cardiovasculares, la morfología de órganos,
el desarrollo del sistema renal y urológico y función
5
ADK, APP, ATPIF1, Ca2 +, calbindin, Cald1, CALML3, CD6,
CEP57, CKMT1A/CKMT1B, CLEC10A, endocannabinoide, FXYD1, GM-CSF receptor, *
GNB3, HIGD1A, HPCA, IL6, IL17B, * IPO7, LGMN, MRVI1 , MYC, NDUFA8, NPS, sulfato
de pregnenolona, RTN2, receptor scavenger clase A, SIGLEC1, SLC24A3 *, * SLC24A4,
SUCLG1, * SV2B, TOR2A, ZNF300
8
5
El metabolismo del fármaco, el transporte molecular, célula
a célula de señalización y la interacción
Nota: * Red elegibles moléculas, que se cargan los genes que
tienen interacciones con otras moléculas en la Ingenuity Knowledge Base.
Abreviaturas: IL, interleucina; TNF, factor de necrosis
tumoral; PKC, la proteína quinasa C; Ig, inmunoglobulina; GM-CSF, granulocitos
y macrófagos factor estimulante de colonias; GST, glutationina S-transferasa;
NFkB, factor nuclear kappa B; FSH, hormona estimulante del folículo; LH,
hormona luteinizante; NPS, neuropéptido S; MAPK, mitogen cinasa activada por la
proteína similar; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; PLC,
fosfolipasa C; TSH, hormona estimulante del tiroides; LDL, lipoproteína de baja
densidad; ALP, fosfatasa alcalina; AMPK, AMP-activated proteína quinasa; LDH,
L-lactato deshidrogenasa; HDL, lipoproteína de alta densidad; ATP, trifosfato
de adenosina; NFAT, factor nuclear de células T activadas; NOS, la óxido
nítrico sintasa; FGF, factor de crecimiento fibroblástico; PDGF, derivado de
plaquetas factor de crecimiento; TGF, factor de crecimiento transformante;
FGFR, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; ADCY, adenilato
ciclasa; PKA, AMPc dependiente de la proteína quinasa; J, fosfolipasa D; APP,
proteína precursora amiloide beta; AGT, el angiotensinógeno, APOE, la
apolipoproteína E; Ptk, fosfocetolasa; REN, renina; SELE, E selectina, ADK, adenilato
quinasa; HPCA, hippocalcin; LGMN, legumain.
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72
Kaneko et al
International Journal of COPD 2013:8
R
elatedness entre el asma y la EPOC
Una comparación del par de asma y EPOC y de la tuberculosis
y E HTN-se realizó en el nivel de red. El índice de similitud Jaccard14 se
utilizó para medir el grado de asociación entre las dos enfermedades. Este
índice considera la similitud entre dos enfermedades como el número de genes
compartidos divididos por el número total de genes presentes en ninguno de
ellos. Se puede expresar de la siguiente manera:
J = C / (A + B - C) (1)
donde A es el número de genes presentes en una enfermedad
dada A; B es el número de genes presentes en la enfermedad de B, y C es el
número de genes presentes tanto en la enfermedad A y la enfermedad B. El número
de genes presentes en cualquiera de los enfermedades está dada por A + B - C.
Para evaluar la importancia de la relación en las comparaciones de nivel de
red, se comparó el índice de similitud de Jaccard para el asma y la EPOC con
que para la tuberculosis y E HTN-como la referencia, ya que es muy poco
probable que TB y E-HTN son genéticamente relacionados. El uso de un 2 × 2
tabla de contingencia para los dos grupos de comparación enfermedad, cada uno
fue clasificado de acuerdo a los genes que eran comunes o únicas a las
enfermedades, los odds ratios (OR) y los niveles de significación asociados se
calcularon.
Resultados
La búsqueda en PubMed identificaron 108 con el asma, la EPOC
58, 37 TB, y 55 genes E-HTN-asociados (Tabla 1). Utilizando la información
sobre estos genes, el programa IPA de creación 12, once, siete y cinco redes
para estas enfermedades, respectivamente (Tablas 2-5). Las redes para cada
enfermedad consistió en 419, 320, 244, y 175 genes o sus productos para el
asma, la EPOC, la tuberculosis y HTN-E, respectivamente.
Análisis de vías Biológica (IPA)
Para el asma, las vías principales canónicas del modelo son
el "T-helper diferenciación celular", "alterada de células T y
la señalización de células B en la artritis reumatoide", "papel de
las citoquinas en la mediación de la comunicación entre las células
inmunes," y "comunicación entre innata y células inmunitarias
adaptativas "vías (Tabla 6). Para la EPOC, las vías principales del modelo
son el "fibrosis hepática / activación de células estrelladas
hepáticas", "receptor de aril hidrocarburos de señalización",
"receptor de glucocorticoides de señalización," y "regulación
diferencial de la producción de citoquinas en macrófagos y células T auxiliares
por la IL-17A y la IL-17F "vías (Tabla 6).
La vía canónica "arilo la señalización del receptor de
hidrocarburos", fue lo más significativo asociado con la superposición de
conjuntos de datos de genes entre el asma y la EPOC, seguido por múltiples vías
canónicas que mostraron asociaciones muy importantes como el "papel de las
citocinas en la mediación de la comunicación entre las células inmunes",
" receptor de glucocorticoides de señalización "," IL-12 de
señalización y de la producción en los macrófagos, "y" fibrosis
hepática / células estrelladas hepáticas
activación "vías (Tabla 7).
Doce asma y EPOC once redes generado una amplia red simple
(Figura 1); 229 genes eran comunes a ambas enfermedades, y 190 y 91 genes
fueron únicas para el asma y la EPOC, respectivamente. El número de genes de la
red común o única a cada comparación de la enfermedad se muestran en la Tabla
8. El índice de similitud de Jaccard para la comparación a nivel de red entre
el asma y la EPOC fue de 0,81. El OR fue de 3,62 (P, 0,0001) para el asma /
EPOC par en comparación con la TB / E-HTN par (Cuadro 9). El índice de
similitud de Jaccard para las comparaciones entre el asma y la tuberculosis, y
entre la EPOC y la tuberculosis fueron 0,67 (OR 2,98; P, 0,0001) y 0,63 (OR
2,79; P, 0,0001), respectivamente (Cuadro 9).
Discusión
IPA es un programa de software que ayuda a modelar los
investigadores, analizar y comprender los sistemas complejos mediante la
integración de datos desde una variedad de plataformas de experimentación y
proporcionando información sobre las interacciones moleculares y químicos,
fenotipos celulares y los procesos de la enfermedad. Para ampliar la
comprensión de la arquitectura genética y base molecular del asma y de la EPOC,
se utilizó el programa IPA para evaluar si loci, a través de los genomas
previamente asociados con el asma o la EPOC se enriquecieron para la
conectividad entre los genes que representan las vías particular o procesos
moleculares. Se observó un solapamiento significativo entre el asma y la EPOC
asociada a loci genéticos, lo que puede reflejar el importante solapamiento
clínico epidemiológico y entre las dos enfermedades. Las vías comunes y
distintos funcionales y normativos identificados en este estudio pueden jugar un
papel central en la fisiopatología del asma y la EPOC, lo que podría ayudar a
comprender la patogénesis principal que subyace a estas enfermedades.
La literatura proporciona una buena evidencia de que las
vías canónicas de relieve en el presente estudio podría conducir al desarrollo
de asma y EPOC. El receptor de aril hidrocarburos (AHR) es un factor de
transcripción dependiente de ligando cuya actividad es modulada por
xenobióticos así como por los ligandos fisiológicos. La AHR es un atenuador de
la inflamación pulmonar causada por el humo del tabaco, la regulación de los
procesos patógenos implicados en la etiología y progresión de la EPOC, la
inflamación, y la célula muerte.15 También modula las respuestas inflamatorias
alérgicas. Los mastocitos, ubicadas en el presente su manuscrito |
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73
Los trayectos comunes subyacentes del asma y la EPOC
International Journal of COPD 2013:8
Cuadro 6 Diez principales vías canónicas asociadas
significativamente con cada grupo de genes de susceptibilidad a la enfermedad
B-H P
Proporción
Las moléculas en la vía
BA vías
1
T-helper diferenciación celular
1.26E-24
2.5E-01
IFNG, STAT6, IL4R, IL10, IL6R, HLA-DRB1, STAT3, HLA-DQB1,
IL13, TBX21, IL18R1, IL17A, IL18, TGFB1, IL12B, IL17F, TNF, IL 4
2
Alterada de células T y la señalización de células B en
artritis reumatoide
7.94E-23
1.96E-01
IFNG, IL10, IL15, HLA-DRB1, HLA-DQB1, TLR9, IL17A, IL33,
TLR2, TLR4, IL18, TGFB1, IL12B, LTA, TLR6, IL1B, TNF, IL-4
3
R
ole de las citocinas en la mediación de la comunicación
entre las células inmunes
2.00e-19
2.55E-01
IL8, IFNG, IL10, IL15, IL13, IL17A, IL33, IL18, IL12B,
TGFB1, IL1B, IL17F, TNF, IL 4
4
La comunicación entre innata
y células inmunitarias adaptativas
3.98E-19
1.47E-01
IFNG, IL8, IL10, IL15, HLA-DRB1, CCL5, TLR9, IL33, TLR2,
TLR4, IL18, IL12B, TLR6, IL1B, TNF, IL-4
5
Fibrosis hepática / activación de las células estrelladas
hepáticas
2.51E-17
1.16E-01
IFNG, IL8, IL4R, IL1RL1, IL10, SMAD3, IL6R, IL1R1, CCL5,
VEGFa, TLR4, EDN1, TGFB1, CD14, IL1B, TNF, IL-4
6
Diferencial regulación de la producción de citoquinas en
las células epiteliales intestinales por IL-17A e IL-17F
1E-16
4.35E-01
IFNG, IL10, IL12B, IL1B, DEFB1, CCL5, IL13, IL17F, TNF,
IL17A
7
Papel de los macrófagos, fibroblastos, y
las células endoteliales en la artritis reumatoide
3.98E-16
6.31E-02
IL8, IL1RL1, IL10, IL15, IL6R, STAT3, IL1R1, CCL5, TLR9,
IL18R1, IL17A, TLR2, VEGFa, IL33, TLR4, IL18, TGFB1, LTA, TLR6, IL1B, TNF
8
La regulación diferencial de la producción de citoquinas
en los macrófagos y las células T auxiliares por
IL-17A e IL-17F
1E-13
4.44E-01
IL10, IL12B, IL1B, CCL5, IL13, IL17F, TNF, IL17A
9
R
ole de hypercytokinemia / hyperchemokinemia
en la patogénesis de la influenza
1E-13
2.27E-01
IL33, IL 8, IFNG, IL18, IL12B, IL15, IL1B, CCL5, TNF, IL17A
10
IL-10 de señalización
1E-12
1.41E-01
IL33, IL18, IL4R, IL10, IL1RL1, CD14, IL1B, ARG 2, STAT3,
IL1R1, TNF
Vías de EPOC
1
Fibrosis hepática / activación de las células estrelladas
hepáticas
2.04E-08
6.85E-02
TLR4, LEP, EDN1, TGFB1, IL1B, IL6, STAT1, TNF, MMP9, MMP1
2
Receptor de aril hidrocarburos señalización
1.86E-07
5.59E-02
TP53, GSTM1, TGFB1, IL1B, IL6, GSTO2, TNF, ESR1, GSTP1
3
G
lucocorticoid receptor de señalización
1.86E-07
3.74E-02
TGFB1, IL1B, IL6, STAT1, CSF2, NFkBIB, IL13, TNF, ESR1,
MMP1, ADRB2
4
La regulación diferencial de la producción de citoquinas
en los macrófagos y las células T auxiliares por
IL-17A e IL-17F
2.88E-07
2.78E-01
IL1B, IL6, CSF2, IL13, TNF
5
La aterosclerosis señalización
5.01E-07
5.88E-02
MSR1, TGFB1, IL1B, SERPINA1, IL6, TNF, MMP9, MMP1
6
LXR / RXR activación
5.75E-07
5.88E-02
TLR4, MSR1, IL1B, SERPINA1, IL6, GC, TNF, MMP9
7
R
ole de las citocinas en la mediación de la comunicación
entre las células inmunes
1.38E-06
1.09E-01
TGFB1, IL1B, IL6, CSF2, IL13, TNF
8
El cáncer colorrectal metástasis señalización
6.03E-06
3,5 E-02
TP53, TLR4, TGFB1, IL6, STAT1, MMP12, TNF, MMP9, MMP1
9
Maduración de células dendríticas
6.17E-06
3.86E-02
TLR4, LEP, IL1B, IL6, STAT1, CSF2, NFkBIB, TNF
10
Alterada de células T y la señalización de células B en
artritis reumatoide
0.000016
6.52E-02
TLR4, TGFB1, IL1B, IL6, CSF2, TNF
Vías de TB
1
Alterada de células T y la señalización de células B en
artritis reumatoide
5.01E-15
1.2E-01
TLR2, IFNG, IL10, IL12B, TLR8, HLA DRB1, IL1B, HLA-DQB1,
TNF, TLR9, IL4
2
La comunicación entre innata y
células inmunitarias adaptativas
5.01E-15
1.01E-01
TLR2, IFNG, IL10, IL12B, TLR8, HLA-DRB1, IL1B, CCL5, TNF,
TLR9, IL4
3
T-helper diferenciación celular
1.26E-14
1.39E-01
IFNG, IL10, IL12B, IL12RB1, HLA DRB1-, IFNGR 1, HLA-DQB1,
TNFRSF1B, TNF, IL 4
Nota: BH P, el IPA calcula FDRs de P-valores utilizando el
procedimiento Benjamini-Hochberg.
Abreviaturas: BA, asma bronquial; IFNG, el interferón gamma,
IL, interleucina, HLA, complejo mayor de histocompatibilidad, factor TGF, de
crecimiento transformante; TLR, Toll-like receptor; LTA, linfotoxina alfa, TNF,
factor de necrosis tumoral; CCL, quimioquinas ( CC) ligando; VEGF, factor de
crecimiento vascular endotelial; EDN, endotelina, ARG, arginasa, EPOC,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica; LEP, la leptina, MMP,
metaloproteinasas de la matriz; GST, glutationina S-transferasa, VSG, esterasa
5 regulador; CSF2, factor estimulante de colonias 2; MSR, metionina sulfóxido
reductasa; LXR, LexA función regulada; RXR, receptor de retinoide X; NFkBIB,
factor nuclear kappa luz gen del polipéptido potenciador en beta B inhibidor de
las células; TB, tuberculosis; NOS, la óxido nítrico sintasa; E-hipertensión,
hipertensión esencial, TH, la tirosina hidroxilasa; PNMT, feniletanolamina
N-metiltransferasa, REN, la renina, ECA, enzima convertidora de la angiotensina
1, AGT, el angiotensinógeno, APOE, la apolipoproteína E; LYZ, lisozima; SELE, E
selectina, cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; GRGRK, glicerato quinasa;
APLNR, apelina receptor; AGTR1, 2 angiotensina tipo 1 del receptor; ADRB2, beta
adrenérgicos 2; INSR, el receptor de la insulina; ALDH2, aldehído
deshidrogenasa 2, CAT, catalasa; GNB3, guanina nucleótido beta proteína de
unión 3; IPA, Ingenuity Pathway Analysis, FDR, las tasas de falsos
descubrimiento.
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74
Kaneko et al
International Journal of COPD 2013:8
Cuadro 6 (continuación)
B-H P
Proporción
Las moléculas en la vía
4
Diferencial regulación de la producción de citoquinas en
las células epiteliales intestinales por IL-17A e IL-17F
1.58E-12
3.04E-01
IFNG, CCL2, IL10, IL12B, IL1B, CCL5, TNF
5
R
ole de los receptores de reconocimiento de patrones en
reconocimiento de las bacterias y los virus
1.58E-11
8.49E-02
TLR2, MBL2, IL10, IL12B, TLR8, IL1B, CCL5, TNF, TLR9
6
La regulación diferencial de la producción de citoquinas
en los macrófagos y las células T auxiliares por
IL-17A e IL-17F
3.98E-11
3.33ey-01
CCL2, IL10, IL12B, IL1B, CCL5, TNF
7
La diabetes tipo 1 mellitus de señalización
3.98E-11
7.44E-02
IFNG, IL12B, HLA DRB1-, IL1B, IFNGR1, HLA-DQB1, TNFRSF1B,
NOS2, TNF
8
IL-12 de señalización y de la producción en los macrófagos
2.29E-10
5.77E-02
TLR2, IFNG, IL10, IL12B, IL12RB1, IFNGR 1, NOS2, TNF, IL 4
9
Diafonía entre las células dendríticas y
Las células asesinas naturales
2.51E-10
8.42E-02
CD209, IFNG, IL12B, HLA-DRB1, TNFRSF1B, TNF, TLR9, IL4
10
Fibrosis hepática / activación de las células estrelladas
hepáticas
2.88E-10
6.16E-02
IFNG, CCL2, IL10, IL1B, IFNGR 1, CCL5, TNFRSF1B, TNF, IL 4
HTN E-vías
1
Biosíntesis de catecolaminas
0,013
1.33E-01
TH, PNMT
2
Biosíntesis de mineralocorticoides
0,027
9.52E-02
CYP11B2, HSD3B1
3
G
biosíntesis lucocorticoid
0,027
9.52E-02
CYP11B2, HSD3B1
4
R
enin-angiotensina señalización
0,027
3.2E-02
R
EN, AGTR1, ACE, AGT
5
La aterosclerosis señalización
0,027
2.94E-02
APOE, LYZ, SELE, TGFB1
6
mediados por cAMP señalización
0,027
2.26E-02
GR
K4, RG S2, APLNR, AGTR1, ADRB2
7
AMPK señalización
0,03
2.41E-02
TSC1, INSR, NOS3, ADRB2
8
Etanol degradación 4
0,035
6.9E-02
ALDH2, CAT
9
La proteína quinasa A de señalización
0,041
1.47E-02
TH, GNB3, ADD2, TGFB1, ADD1, NOS3
10
G
lucocorticoid receptor de señalización
0,041
1.7E-02
SELE, TGFB1, NR3C2, AGT, ADRB2
Tabla 7 vías canónicas asociadas significativamente con
genes comunes a ambas BA y la EPOC
BA / COPD vías comunes
B-H P
Proporción
Las moléculas en la vía
1
Receptor de aril hidrocarburos señalización
2.70E-06
6.83E-02
R
xr, GSTM1, Ap1, MAPK1, TGFB1, NFkB, IL1B, TNF, GSTP1, Hsp90,
NFkB-de RelA
2
R
ole de las citocinas en la mediación de la comunicación
entre las células inmunes
0.000022
7.27E-02
TGFB1, IL1B, IL13, TNF
3
G
lucocorticoid receptor de señalización
0.000022
5.44E-02
MAPK1, PRKAA, Hsp70, histona H3, IL13, IKB, Hsp90, P110, la
ARN polimerasa 2, TGFB1, NFKB1-RELA, NFkB, STAT5a / b, IL1B, TNF, ADRB2
4
IL-12 de señalización y de la producción en los macrófagos
0.000022
6.41E-02
TLR4, P110, NFkB, MAPK1, TGFB1, SERPINA1, IKB, TNF-NFkB de
RelA
5
Fibrosis hepática / activación de las células estrelladas
hepáticas
0.000022
4.79E-02
TLR4, EDN1, TGFB1, NFkB, IL1B, TNF-NFkB de RelA
6
TREM1 señalización
0.000026
8.45E-02
TLR4, MAPK1, NFkB, IL1B, TNF-NFkB de RelA
7
Diferencial regulación de la producción de citoquinas en
macrófagos y células T auxiliares de IL-17A e IL-17F
0.000038
1.67E-01
IL1B, IL13, TNF
8
Diferencial regulación de la producción de citoquinas en
las células epiteliales intestinales por IL-17A e IL-17F
0.000069
1.3E-01
IL1B, IL13, TNF
9
Alteración de las células T y B de señalización celular en
la artritis reumatoide
0.000069
8.7E-02
TLR4, CD3, TGFB1, NFkB, IL1B, TNF, NFkB relaciones, IgM
10
R
ole de receptores de reconocimiento de patrones en el
reconocimiento de bacterias y virus
0.000093
6.6E-02
TLR4, P110, MAPK1, NFkB, IL1B, TNF-NFkB de RelA
Nota: BH P, el IPA calcula FDRs de P-valores utilizando el
procedimiento Benjamini-Hochberg.
Abreviaturas: BA, asma bronquial, EPOC, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; RXR, receptor de retinoide X; GST, glutationina
S-transferasa; MAPK, proteína quinasa activada por mitógeno-como; TGFB, la
transformación del factor de crecimiento beta; NFkB, factor nuclear kappa B;
IL, interleucina, TNF, factor de necrosis tumoral, ARN, ácido ribonucleico,
beta ADRB2, adrenoceptor 2, TLR, Toll-like receptor; TGF, factor de crecimiento
transformante; Ig inmunoglobulina; IPA, Ingenuity Pathway Analysis, FDR, las
tasas de falsos descubrimiento.
fronteras entre los tejidos y el ambiente externo, son un
objetivo potencial de ligandos de AhR. Mastocitos murinos y humanos expresan
constitutivamente Ahr, y su activación por el ligando de alta afinidad
6-formylindolo [3,2-b] carbazol induce un aumento en la desgranulación. Además,
Ahr células cebadas activadas producen IL-17, un jugador crítico en la
inflamación crónica y autoinmunidad, lo que sugiere una nueva vía para la
activación de los mastocitos en la patogénesis del asma y COPD.16
La "regulación diferencial de la producción de
citoquinas en los macrófagos y las células T auxiliares y células epiteliales
por
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Los trayectos comunes subyacentes del asma y la EPOC
International Journal of COPD 2013:8
BA
EPOC
Figura 1 La superposición de redes entre el asma y la EPOC.
Notas: El programa IPA identificado 229 moléculas se solapan
entre 12 redes de BA y once redes de EPOC y luego las fusionó en una sola red
más grande. Cada red está representado por un rectángulo de color y se etiqueta
con su número de red correspondiente. Dos redes con EPOC (números 9 y 10) no
tenía moléculas superpuestas con cualquiera de las redes de BA y no están
representados.
Abreviaturas: EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
BA, asma bronquial, IPA, Ingenuity Pathway Analysis.
IL-17A e IL-17F "vía (véase la Tabla 7) también ha sido
identificado como un conjunto de datos de genes común a ambos asma y la EPOC.
Inflamación de las vías neutrofílica es una característica común de la EPOC y
en el asma se reconoce, en particular en la enfermedad grave. Las citocinas
Th17 IL-17A e IL-17F se han implicado en el desarrollo de la inflamación de las
vías neutrofílica, y el aumento de expresiones de estas citoquinas han sido
implicados en el asma y COPD.17 En particular, el humo del tabaco es un
adyuvante selectivo que aumenta in vitro e in in vivo la diferenciación de
células Th17 a través de la AHR, lo que sugiere que el humo de tabaco es un potente
adyuvante Th17, y que la señalización de IL-17RA se requiere para la expresión
de quimioquinas necesario para la inducción y MMP12 tejido emphysema.18
Además, la identificación de las vías canónicas para un
conjunto de datos de genes comunes, tales como el "papel de las citocinas
en la mediación de la comunicación entre las células inmunes", "El
papel de los receptores de reconocimiento de patrones en el reconocimiento de
las bacterias y los virus", y "la señalización de IL-12 y la
producción en los macrófagos "vías (ver Tabla 7) también sugieren que el
asma y la EPOC acciones ordinarias asociaciones genéticas relacionadas con
alteraciones de la inmunidad innata y adaptativa. Estas vías clave puede ser
interrumpido por muchas causas diferentes - genéticos, epigenéticos y
ambientales - en pacientes con asma o EPOC. Incluso si la enfermedad se debe a
una causa específica diferente en diferentes individuos, la enfermedad en cada
uno de estos individuos, no obstante podrían compartir la interrupción de estos
procesos biológicos relacionados con la clave.
En las redes de enfermedades obtenidos, el asma y la EPOC
pertenecen a un único componente interconectado gigante principal (Figura 1),
lo cual es consistente con la idea de que el asma y la EPOC son mucho más
conectados entre sí que había creído hasta ahora. Por lo tanto, el asma y la
EPOC podría ser visto como perturbaciones de muy relacionadas entre sí las
redes celulares. Para la enfermedad crónica inflamatoria de los pulmones, la
variación poligenético altera el comportamiento de una vía biológica en
respuesta a las exposiciones ambientales como los alergenos, infecciones
(bacterianas o virales), el humo del tabaco y la contaminación del aire
ambiente o de interior. Las alteraciones funcionales de un único nodo a través
de la función de modificación de mutación o bien puede no tener efecto en
absoluto, debido a la propiedad de la red emergente de robustez, o, para los
concentradores de red, puede producir un fenotipo tal como asma o EPOC. La
heterogeneidad entre el asma y la EPOC podría ser debido, al menos en parte, a
mutaciones en genes diferentes que tienen similares efectos fenotípicos debido
a su actúa sobre la vía funcional mismo. Las vías funcionales identificados por
los genes comunes para el asma y la EPOC, por lo tanto, podrían desempeñar un
papel en la asociación propuesta entre el asma y la EPOC.
Aunque los pacientes con asma o EPOC se cree que no tienen
un mayor riesgo de TB, TB mostró más similitudes enviar su manuscrito |
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76
Kaneko et al
International Journal of COPD 2013:8
Tabla 8 Números de genes y moléculas relacionadas que son
únicos o común a los pares de enfermedad dada
Una enfermedad
Moléculas
única para
Una enfermedad
Moléculas comunes a
ambas enfermedades
Moléculas
única para
B Enfermedad
Enfermedades B
Tuberculosis
179
65
110
E-HTN
BA
190
229
91
EPOC
Tuberculosis
54
190
229
BA
Tuberculosis
87
157
163
EPOC
E-HTN
84
91
328
BA
E-HTN
88
87
233
EPOC
Abreviaturas: TB, tuberculosis, BA, asma bronquial, EPOC,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, E-hipertensión, hipertensión esencial.
Tabla 9 El índice de similitud de Jaccard calculado para
cada par de enfermedad
BA
EPOC
Tuberculosis
E-HTN
BA
-
EPOC
0.81 (3.62,
, 0,0001)
-
Tuberculosis
0.67 (2.98,
, 0,0001)
0.63 (2.79,
, 0,0001)
-
E-HTN
0,21 (0,98, 0,92)
0,27 (1,2, 0,31)
0,22
(Referencia)
-
Notas: El índice de similitud de Jaccard (O, P-valor) se
muestra para cada comparación de la enfermedad. RUP y sus correspondientes
valores de p se calcularon para una comparación determinada enfermedad y se
compararon con la TB / comparación E-HTA.
Abreviaturas: BA, asma bronquial, EPOC, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, tuberculosis TB; HTN-E, la hipertensión esencial, OR, odds
ratio.
para el asma y la EPOC que hizo E-HTA. Esto puede reflejar
el hecho de que estas tres enfermedades inflamatorias se caracterizan por la
inflamación crónica en el pulmón, el intercambio de las redes comunes inmunes e
inflamatorias por su patogénesis. En este estudio, muchas vías canónicas de la
respuesta inmunitaria innata y adaptativa se identificaron comúnmente para las
redes identificadas en el asma, la EPOC y la tuberculosis, lo que sugiere el
papel importante de las respuestas inflamatorias no específicas en el asma y
COPD, así como en la tuberculosis, que son mediadas por citocinas y quimiocinas
inducidas por la interacción de receptores innatos expresa en los macrófagos y
las células dendríticas.
Reconocemos que existen sesgos inherentes a tales revisiones
de la literatura, dada la menor probabilidad de ser publicados los estudios
negativos. Por otra parte, si el primer estudio publicado rinde un resultado
negativo, otros investigadores son menos propensos a estudiar ese gen. Sin
embargo, debido a que incluso los genes más replicados tienen uno o más
estudios negativos, un gen con un resultado negativo inicial todavía podría ser
un gen de susceptibilidad cierto en otras poblaciones, o con respecto a los
fenotipos o variantes distintas de los estudiados en el informe inicial.
Además, no se tuvo en cuenta el tamaño de las muestras de estudio, el tamaño
del efecto, la calidad general del análisis, o si los datos de genotipo de
Hardy-Weinberg proporciones. Más bien, nos informó resultados positivos cuando
los investigadores interpretaron sus resultados como el apoyo a una asociación,
y se informó de los resultados negativos cuando los investigadores
interpretaron sus resultados como no apoyar a una asociación.
Conclusión
El presente estudio sugiere que la contribución genética a
enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas opera a través de múltiples
genes que interactúan en diferentes vías funcionales, proporcionando
información sobre las similitudes en los mecanismos patogénicos subyacentes
entre el asma y la EPOC. Los factores ambientales como los alergenos,
infecciones, y el fumar puede alterar la expresión y regulación de las redes
comunes que median riesgo para el asma y la EPOC. Identificación de las redes
compartidas por el asma y la EPOC puede resultar útil en el diagnóstico y
tratamiento de estas dos enfermedades. Aunque la relación entre estos dos
órdenes de enfermedades de mayor estudio, esperamos que estos conocimientos
genéticos transformarán el paisaje de enfermedades comunes complejas como el
asma y la EPOC.
Agradecimientos
Damos las gracias a la señora Flaminia Miyamasu, profesor
asociado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tsukuba, Tsukuba,
Japón, que corrija y comentarios sobre este documento. El estudio fue apoyado
en parte por una subvención-en-Ayudas a la Investigación Científica (B), n º
24390206, de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia.
Revelación
Los autores reportan no tener ningún conflicto de interés en
este trabajo.
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Los trayectos comunes subyacentes del asma y la EPOC
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